The Orphanet Nomenclature and Classification of rare diseases: a standard terminology for improved patient recognition and data interoperability

Die vorliegende Arbeit stellt die Orphanet-Nomenklatur und -Klassifikation seltener Krankheiten als einziges interoperables, seltene-Krankheiten-spezifisches medizinisches Terminologiesystem vor, das durch eine umfassende Aktualisierung, Expertengenehmigung und detaillierte Abbildung auf andere semantische Ressourcen die genaue Identifizierung, Kodierung und grenzüberschreitende Datenaustauschbarkeit seltener Krankheiten für Gesundheitswesen, Forschung und öffentliche Gesundheit ermöglicht.

Das Wesentliche

Titel: Der große Katalog für die kleinen Krankheiten – Wie Orphanet die Welt der seltenen Krankheiten ordnet

Stellen Sie sich vor, die Welt der Krankheiten ist eine riesige, chaotische Bibliothek. In dieser Bibliothek gibt es Tausende von Büchern über sehr häufige Krankheiten wie Erkältungen oder Diabetes. Diese Bücher haben klare, große Regale und eindeutige Beschriftungen. Jeder Arzt weiß sofort, wo sie stehen.

Aber dann gibt es eine ganze Abteilung mit über 6.500 winzigen, fast unsichtbaren Büchern. Das sind die seltenen Krankheiten (Rare Diseases). Jedes dieser Bücher beschreibt eine Krankheit, von der nur sehr wenige Menschen auf der ganzen Welt betroffen sind. Das Problem: In den normalen Bibliothekskatalogen (den medizinischen Systemen, die Ärzte und Krankenhäuser nutzen) fehlen diese Bücher oft ganz, oder sie sind so schlecht beschriftet, dass niemand sie finden kann.

Das ist wie ein Suchspiel im Dunkeln: Wenn ein Patient eine dieser seltenen Krankheiten hat, aber im Computer des Krankenhauses keinen passenden Code dafür gibt, wird der Patient quasi „unsichtbar". Die Daten gehen verloren, Forscher finden keine Patienten für Studien, und die Patienten bekommen oft keine richtige Behandlung.

Die Lösung: Orphanet und sein „ORPHA-Code"

Das Papier beschreibt, wie eine Gruppe von Experten namens Orphanet (aus Frankreich) eine Lösung für dieses Chaos gefunden hat. Sie haben einen eigenen, super-ordentlichen Katalog erstellt, der als „Goldstandard" für diese seltenen Krankheiten dient.

Hier ist, wie das funktioniert, mit ein paar einfachen Vergleichen:

1. Der ORPHA-Code: Der perfekte Ausweis

Jede dieser seltenen Krankheiten bekommt von Orphanet einen einzigartigen Ausweis, einen ORPHA-Code (z. B. ORPHA:12345).

• Die Analogie: Stellen Sie sich vor, jede seltene Krankheit hat einen eigenen, unverwechselbaren Fingerabdruck. Früher hatte jede Krankheit vielleicht nur einen Namen, der in verschiedenen Ländern unterschiedlich geschrieben wurde (wie „Hund" auf Deutsch und „Dog" auf Englisch). Das machte es unmöglich, Daten zu vergleichen. Der ORPHA-Code ist wie ein internationaler Reisepass: Egal ob Sie in Paris, Berlin oder Tokio sind, dieser Code bedeutet immer exakt dieselbe Krankheit.

2. Das dreistufige Regal-System

Orphanet hat nicht einfach eine lange Liste gemacht. Sie haben ein intelligentes Regalsystem mit drei Ebenen gebaut:

• Die Gruppe (Das große Fach): Zum Beispiel „Alle Hautkrankheiten".
• Die Krankheit (Das genaue Buch): Zum Beispiel „Eine spezifische, sehr seltene Hauterkrankung".
• Der Untertyp (Das Kapitel): Zum Beispiel „Die Variante dieser Hauterkrankung, die durch ein bestimmtes Gen verursacht wird".

Warum ist das wichtig?
Früher zählten Forscher oft alles durcheinander. Mal zählten sie die große Gruppe, mal das genaue Buch. Das führte zu verwirrenden Zahlen (mal 10.000, mal 5.000 Krankheiten). Orphanet sagt jetzt: „Wir zählen nur die echten, klar definierten Krankheiten." Das gibt uns eine genaue Zahl: 6.527 bekannte seltene Krankheiten (Stand Juli 2025).

3. Die Brückenbauer (Übersetzungen und Verknüpfungen)

Ein großes Problem ist, dass verschiedene Länder unterschiedliche Katalogsysteme nutzen (wie ICD-10 oder ICD-11). Orphanet baut Brücken zwischen diesen Welten.

• Die Analogie: Orphanet ist wie ein genialer Dolmetscher. Sie sagen: „Okay, der Code ORPHA:12345 entspricht genau dem Code X im deutschen System und dem Code Y im amerikanischen System."
• Das Ergebnis: Fast 95 % der seltenen Krankheiten haben heute eine Verbindung zu den großen internationalen Systemen. Das bedeutet, dass Daten endlich fließen können. Ein Patient in Spanien kann in einer Studie in den USA gefunden werden, weil beide Systeme durch Orphanet „sprechen".

4. Das lebende Organismus

Dieser Katalog ist nicht statisch wie ein altes Buch. Er lebt und wächst.

• Neue Entdeckungen: Jedes Jahr werden etwa 120 neue seltene Krankheiten entdeckt und in den Katalog aufgenommen.
• Korrekturen: Manchmal stellt man fest, dass zwei Krankheiten eigentlich dieselbe sind, oder dass eine Krankheit gar nicht so selten ist. Dann werden die Einträge angepasst oder „inaktiviert" (wie ein altes Buch, das aus dem Regal genommen wird, aber im Archiv bleibt, damit man weiß, was früher stand).
• Experten-Check: Bevor ein Eintrag hinzugefügt wird, schauen sich nicht nur Computer, sondern echte Ärzte und Wissenschaftler die neuesten Studien an. Es ist ein sorgfältiger, menschlicher Prozess.

Warum ist das alles so wichtig?

Ohne diesen Katalog sind Patienten mit seltenen Krankheiten oft einsam und verloren. Ärzte wissen vielleicht nicht, dass es eine Behandlung gibt, weil sie die Krankheit im System nicht finden können.

Mit dem Orphanet-Katalog passiert Folgendes:

1. Sichtbarkeit: Patienten werden im System sichtbar.
2. Forschung: Forscher können Patienten aus der ganzen Welt für Studien finden.
3. Politik: Regierungen sehen genau, wie viele Menschen betroffen sind, und können Geld für die Forschung bereitstellen.
4. Hoffnung: Es ist der erste Schritt, um für jeden Patienten die richtige Diagnose und Behandlung zu finden.

Zusammenfassend:
Dieses Papier zeigt, wie Orphanet die chaotische Welt der seltenen Krankheiten in ein geordnetes, verständliches und globales System verwandelt hat. Es ist wie der Bau einer großen Autobahn, auf der endlich Daten, Wissen und Hilfe zu den Menschen gelangen können, die sie am dringendsten brauchen.

Technische Zusammenfassung

Titel: Die Orphanet-Nomenklatur und -Klassifikation seltener Krankheiten: Eine standardisierte Terminologie zur verbesserten Patientenidentifikation und Dateninteroperabilität

1. Problemstellung

Seltene Krankheiten (RD) betreffen zwar einzeln nur wenige Menschen, aber kollektiv schätzungsweise 329–624 Millionen Menschen weltweit. Trotz dieser hohen Gesamtzahl sind RD in den gängigen medizinischen Terminologien und Klassifikationssystemen (wie ICD-10, ICD-11 oder SNOMED CT) stark unterrepräsentiert.

• Herausforderungen: Nur ein kleiner Teil der über 6.500 bekannten RD verfügt über spezifische, eindeutige Codes. Dies führt dazu, dass RD-Patienten in Gesundheitsinformationssystemen oft „unsichtbar" bleiben.
• Folgen: Die fehlende Standardisierung erschwert die Datenerfassung, den grenzüberschreitenden Datenaustausch, die epidemiologische Überwachung und die Rekrutierung für klinische Studien. Unterschiedliche Regionen nutzen verschiedene semantische Ressourcen, was die Interoperabilität weiter hemmt.
• Definitionslücke: Es gibt keine einheitliche globale Definition von „selten", was Vergleiche zwischen Ländern erschwert.

2. Methodik

Das Papier beschreibt die Struktur, Produktion und Aktualisierung der Orphanet-Nomenklatur und -Klassifikation, die seit 1997 (Nomenklatur) bzw. 2006 (Klassifikation) vom Inserm (Paris) entwickelt und gepflegt wird.

• Struktur der Nomenklatur:
  • Jedes klinische Entität erhält einen eindeutigen, zeitstabilen ORPHAcode.
  • Die Entitäten umfassen: Bevorzugten Begriff, Synonyme, Klassifizierungsebene und eine textuelle Definition.
  • Klassifizierungsebenen: Das System unterscheidet drei Granularitätsstufen:
    1. Krankheitsgruppen (Groups of disorders)
    2. Krankheiten/Störungen (Disorders) – entspricht der WHO-RDI-Definition einer seltenen Krankheit.
    3. Subtypen von Krankheiten (Subtypes of disorders) (klinisch, ätiologisch, histopathologisch).
  • Multihierarchische Struktur: Entitäten können in bis zu 29 verschiedenen medizinischen Domänen (z. B. Neurologie, Entwicklungsstörungen) klassifiziert werden, um die multisystemische Natur von RD abzubilden. Für statistische Analysen wird jedoch eine „Linearisierung" (Zuweisung eines bevorzugten Elternknotens) durchgeführt.
• Produktionsprozess:
  • Basierend auf einer systematischen Literaturrecherche (>2.000 Papers/Jahr), manueller Kuratierung und Validierung durch medizinische Experten.
  • Sprachen: Die Nomenklatur ist in Englisch verfasst und in 8 weitere Sprachen (Französisch, Deutsch, Spanisch, Italienisch, Niederländisch, Portugiesisch, Polnisch, Tschechisch) übersetzt, wobei die Übersetzungen von lokalen Experten validiert werden.
  • Aktualisierung: Neue Entitäten werden hinzugefügt, bestehende angepasst und veraltete (obsolet/deprécié) deaktiviert, wobei ORPHAcodes nie wiederverwendet werden, um die Nachverfolgbarkeit zu gewährleisten.
• Datenanalyse: Die in diesem Papier präsentierten Metriken basieren auf dem Orphanet-Datensatz vom Juli 2025. Die Analyse umfasste Python-Skripte zur Berechnung von Verteilungen, Übersetzungsquoten und Mapping-Statistiken.

3. Wichtige Beiträge und Ergebnisse

A. Quantitative Charakterisierung (Stand Juli 2025):

• Gesamtzahl: 9.784 aktive klinische Entitäten.
  • 6.527 Störungen (Disorders): Dies entspricht der konsensbasierten Definition einer seltenen Krankheit.
  • 1.084 Subtypen.
  • 2.173 Krankheitsgruppen.
• Verteilung nach medizinischen Domänen:
  • Die meisten RD fallen unter „Seltenen Entwicklungsstörungen während der Embryogenese" (32,3 %) und „Seltene neurologische Erkrankungen" (16,8 %).
  • Multiklassifizierung: 67,7 % der Störungen sind in mehr als einer Klassifizierungshierarchie verankert, was ihre komplexe, multisystemische Natur widerspiegelt.
• Genetischer Anteil: 72,2 % aller RD sind genetisch bedingt. 63,4 % sind mit mindestens einer OMIM-Nummer (Phänotyp) verknüpft.

B. Semantische Interoperabilität (Mappings):
Die Orphanet-Nomenklatur ist mit internationalen Standards verknüpft, um die Datenübertragbarkeit zu sichern:

• ICD-10: 97,4 % der Störungen sind verknüpft, jedoch nur 6,4 % mit einer exakten Übereinstimmung (Exact). Viele sind nur als Indexbegriff oder durch Zuweisung (Attributed) vorhanden.
• ICD-11: 71,8 % sind verknüpft, 14,7 % mit exakter Übereinstimmung.
• SNOMED CT: 94,8 % der Störungen sind verknüpft, und alle haben eine exakte Beziehung (Exact).
• Andere Ressourcen: Hohe Abdeckung bei UMLS (99,6 %), Mondo (94,9 %) und GARD (50,2 %).

C. Dynamik:

• Zwischen 2020 und 2025 wurden durchschnittlich 123 neue Störungen pro Jahr hinzugefügt und 44 deaktiviert, was zu einem stabilen, aber wachsenden Bestand führt.

4. Bedeutung und Schlussfolgerung

• Einzigartigkeit: Die Orphanet-Nomenklatur ist derzeit die einzige RD-spezifische, interoperable medizinische Terminologie, die den Anforderungen von Gesundheitswesen, Forschung und Public Health gerecht wird.
• Klinische Relevanz: Sie ermöglicht die präzise Identifikation und Codierung von Patienten, auch für den wichtigen Fall von „undiagnostizierten Patienten nach vollständiger Untersuchung" (ORPHA:6616874), was in anderen Systemen oft fehlt.
• Politische Implikationen: Die Arbeit unterstreicht die Notwendigkeit einer globalen Operationalisierung der RD-Definition. Die Orphanet-Nomenklatur wird zunehmend von der EU (z. B. in der eHDSI-Infrastruktur) und der WHO (WHA-Resolution 2025) als Referenzstandard für die Codierung seltener Krankheiten anerkannt.
• Zukunftsausblick: Durch die Bereitstellung offener Daten (CC-BY 4.0 Lizenz) und die enge Zusammenarbeit mit SNOMED International und der WHO trägt Orphanet maßgeblich dazu bei, die „Sichtbarkeitslücke" seltener Krankheiten in den Gesundheitssystemen zu schließen. Dies ist eine Grundvoraussetzung für evidenzbasierte Politikgestaltung, bessere Ressourcenallokation und verbesserte Patientenversorgung.

Zusammenfassend stellt das Papier die Orphanet-Nomenklatur als das zentrale Rückgrat für die globale Dateninfrastruktur seltener Krankheiten vor, das durch strenge Qualitätsstandards, Multilingualität und semantische Verknüpfungen die Grundlage für Fortschritte in Diagnostik und Therapie bildet.