Phase I Dose Ascending, Safety and Pharmacokinetics Study of APC148, a Novel Metallo-Beta-Lactamase Inhibitor in Healthy Volunteers

In dieser ersten Studie am Menschen erwies sich der neue Metallo-Beta-Lactamase-Inhibitor APC148 bei gesunden Probanden über einen Dosisbereich von 50 bis 760 mg als gut verträglich, zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik und stellt einen vielversprechenden Kandidaten zur Behandlung multiresistenter gramnegativer Infektionen dar.

Das Wesentliche

APC148: Der neue „Schlüssel" gegen die „schweren Schlösser" der Bakterien

Stellen Sie sich vor, Bakterien sind wie Diebe, die in unser Haus (unseren Körper) eindringen wollen. Um sie zu stoppen, haben wir in der Vergangenheit starke Werkzeuge wie Meropenem (ein Antibiotikum) benutzt. Das war wie ein mächtiger Brecheisen, das die Tür der Bakterien aufbricht und sie tötet.

Aber die Bakterien sind schlau geworden. Sie haben sich neue Schlösser gebaut, die man Metallo-β-Laktamasen nennt. Diese Schlösser sind so stark, dass das Brecheisen (das Antibiotikum) sie nicht mehr aufbekommt. Die Diebe können einfach weitermachen und uns krank machen.

Das Problem: Ein Werkzeug reicht nicht

In der Medizin gibt es bereits andere Helfer (wie Avibactam), die gegen andere Arten von Schlössern helfen. Aber gegen diese neuen, besonders starken Metall-Schlösser waren sie machtlos. Es fehlte ein Werkzeug, das genau diese Schlösser knacken kann.

Die Lösung: APC148 – Der Spezial-Schlüssel

Hier kommt APC148 ins Spiel. Man kann sich APC148 wie einen hochspezialisierten Schlossknacker vorstellen.

• Er hat keine eigene Kraft, um Diebe zu töten (er ist kein Antibiotikum).
• Aber er ist genial darin, die neuen Metall-Schlösser zu öffnen.
• Sobald APC148 das Schloss geöffnet hat, kann das alte Brecheisen (Meropenem) wieder wirken und die Bakterien besiegen.

Zusammen mit Avibactam (dem Helfer für die anderen Schlösser) und Meropenem bilden sie ein Super-Team, das fast alle Arten von Dieben (Bakterien) stoppen kann.

Der Test: Die erste Reise in den menschlichen Körper

Bevor man ein neues Werkzeug in den echten Einsatz schickt, muss man prüfen, ob es sicher ist. Deshalb haben Forscher eine Studie mit 46 gesunden Freiwilligen durchgeführt.

Wie lief das ab?

• Die Gruppe: 46 gesunde Erwachsene haben teilgenommen.
• Der Test: Sie bekamen eine einzelne Dosis von APC148 über einen Zeitraum von 3 Stunden direkt in die Vene verabreicht (wie eine Infusion).
• Die Steigerung: Man hat mit einer kleinen Dosis (50 mg) angefangen. Wenn das gut ging, wurde die Dosis schrittweise erhöht, bis hin zu 760 mg. Es war wie beim Testen eines neuen Fahrzeugs: Erst langsam, dann schneller, um zu sehen, ob alles stabil bleibt.

Was haben sie herausgefunden?

1. Sicherheit (Der „Fahrtest"):
   Das neue Werkzeug war sehr gut verträglich.

   • Es gab keine schweren Unfälle oder lebensbedrohlichen Reaktionen.
   • Die wenigen Nebenwirkungen, die auftraten (wie ein kleiner Hautausschlag oder Kopfschmerzen), waren so leicht, dass man sie kaum spürte.
   • Ein kleiner Haken: Bei einer Frau in der höchsten Dosisgruppe wurde eine vorübergehende Veränderung im Herzrhythmus gemessen. Das war harmlos und ging schnell vorbei, aber es zeigt, dass man bei sehr hohen Dosen aufpassen muss.

2. Wie es im Körper funktioniert (Die „Reise"):

   • APC148 reist durch den Körper, genau wie geplant.
   • Es wird vom Körper ziemlich schnell verarbeitet und wieder ausgeschieden (die „Halbwertszeit" beträgt nur etwa 2,6 Stunden).
   • Das ist eigentlich gut! Es bedeutet, dass man es leicht dosieren kann und es sich nicht gefährlich im Körper ansammelt.
   • Der Körper scheidet den Großteil des Wirkstoffs über den Urin aus. Das ist ein gutes Zeichen, denn es könnte bedeuten, dass das Medikament besonders gut gegen Infektionen im Harntrakt (wie Blasenentzündungen) hilft.

Das Fazit

Diese Studie ist wie ein erfolgreicher erster Flugtest für ein neues Flugzeug.

• Das Flugzeug (APC148) ist sicher.
• Es fliegt stabil.
• Es hat genau die Eigenschaften, die man braucht, um die „schweren Schlösser" der Bakterien zu knacken.

Was bedeutet das für die Zukunft?
Da APC148 sicher ist und gut funktioniert, können die Forscher nun weitermachen. Das Ziel ist es, dieses Medikament in Kombination mit den bekannten Antibiotika einzusetzen, um Patienten zu retten, die an Infektionen leiden, gegen die bisher keine Medikamente halfen. Es ist ein vielversprechender neuer Hoffnungsträger im Kampf gegen resistente Keime.

Technische Zusammenfassung

Titel der Studie

Phase-I-Dosissteigerungsstudie zur Sicherheit und Pharmakokinetik von APC148, einem neuartigen Metall-β-Lactamase-Inhibitor, bei gesunden Probanden.

1. Problemstellung und Hintergrund

• Antibiotikaresistenz: Infektionen durch antimikrobiell resistente Erreger stellen eine wachsende globale Bedrohung dar. Besonders Carbapenem-resistente Gram-negative Enterobakterien (z. B. K. pneumoniae, E. coli) sind laut WHO hochpriorisierte Pathogene.
• Mechanismus der Resistenz: Diese Bakterien produzieren oft sowohl Serin-β-Lactamasen (SBL) als auch Metall-β-Lactamasen (MBL, Ambler-Klasse B, z. B. NDM, VIM, IMP), die Breitbandantibiotika wie Carbapeneme (Meropenem) und Cephalosporine hydrolysieren und unwirksam machen.
• Therapeutische Lücke: Während Kombinationen aus β-Lactamen und SBL-Inhibitoren (z. B. Avibactam) verfügbar sind, gab es zum Zeitpunkt der Studie keine zugelassenen Therapien, die spezifisch MBL-Inhibitoren enthalten.
• Lösungsansatz: APC148 ist ein neuartiger, selektiver Zink-Inhibitor, der MBLs hemmt, aber keine eigene antibakterielle Wirkung besitzt. Er soll in Kombination mit Meropenem (Breitbandantibiotikum) und Avibactam (SBL-Inhibitor) eingesetzt werden, um ein breites Spektrum an resistenten Erregern zu bekämpfen.

2. Methodik

• Studiendesign: Es handelte sich um eine erste-in-Mensch-Studie (First-in-Human), die als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Einzel-Dosis-Steigerungsstudie (Single Ascending Dose, SAD) konzipiert war.
• Population: 46 gesunde erwachsene Probanden (Männer und Frauen im gebärfähigen Alter ausgeschlossen) im Alter von 18–60 Jahren.
• Dosisgruppen: Die Teilnehmer wurden in sechs aufeinanderfolgende Kohorten eingeteilt, die Einzeldosen von APC148 in Höhe von 50 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 650 mg und 760 mg erhielten.
  • Sentinel-Design: In jeder Kohorte wurden die ersten zwei Teilnehmer (einer APC148, einer Placebo) separat dosiert, bevor die restlichen Teilnehmer der Gruppe behandelt wurden.
• Verabreichung: Alle Probanden erhielten eine intravenöse Infusion über 3 Stunden.
• Bewertung:
  • Sicherheit: Erfassung von unerwünschten Ereignissen (UE), Vitalparametern, 12-Kanal-EKG, Laborparametern und lokaler Verträglichkeit über 7 Tage nach der Gabe.
  • Pharmakokinetik (PK): Messung der Plasmakonzentrationen zu definierten Zeitpunkten bis 48 Stunden sowie Urinsammlung über 24 Stunden zur Bestimmung der renalen Ausscheidung. Die Analyse erfolgte mittels UPLC-MS/MS.

3. Schlüsselergebnisse

• Sicherheit und Verträglichkeit:
  • APC148 wurde bei allen Dosierungen gut vertragen.
  • Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren von leichter Intensität.
  • Es gab keine Todesfälle, keine schweren unerwünschten Ereignisse (SAE) und keine Studienabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen.
  • Spezifischer Befund: Ein weiblicher Teilnehmer in der 760-mg-Kohorte zeigte eine vorübergehende, asymptomatische QTcF-Verlängerung (maximal 469 ms), die jedoch nicht als klinisch relevant eingestuft wurde und sich nicht als dosisabhängig erwies.
  • Keine klinisch relevanten Veränderungen bei Laborparametern oder Vitalzeichen.
• Pharmakokinetik (PK):
  • Dosisproportionalität: Die Plasmakonzentrationen stiegen dosisproportional an (sowohl $C_{max}$ als auch $AUC_{inf}$).
  • Halbwertszeit: Die mittlere Eliminationshalbwertszeit ($T_{1/2}$) betrug ca. 2,6 Stunden (Bereich 2,3–3,0 h).
  • Clearance und Verteilung: Die Plasmaclearance (CL) war niedrig und dosisunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ($V_{ss}$) lag im niedrigen bis moderaten Bereich.
  • Elimination: Der Haupteliminationsweg ist die renale Ausscheidung. Unverändertes APC148 wurde zu 33–68 % der Dosis im Urin wiedergefunden. Die renale Clearance lag zwischen 4 und 7 L/h.
• Demografie: Die Baseline-Charakteristika waren über die Kohorten hinweg vergleichbar; der Anteil männlicher Probanden war höher als der weiblicher.

4. Technische Beiträge und Signifikanz

• Erste klinische Daten: Diese Studie liefert die ersten Sicherheits- und PK-Daten für APC148 beim Menschen und bestätigt die Verträglichkeit in therapeutisch relevanten Dosisbereichen.
• Validierung des Wirkmechanismus: Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass APC148 in Kombination mit Meropenem und Avibactam eine vielversprechende Strategie gegen MBL-produzierende Erreger darstellt. Die PK-Daten (insbesondere die Halbwertszeit von ~2,6 h) passen gut zu den Dosierungsintervallen von Carbapenemen und Cephalosporinen.
• Renale Elimination: Die Tatsache, dass APC148 primär renal unverändert ausgeschieden wird, deutet auf ein hohes Potenzial für die Behandlung von Harnwegsinfektionen hin, wo hohe Konzentrationen im Urin erreicht werden.
• Entwicklungsstatus: Die Studie rechtfertigt die weitere klinische Entwicklung von APC148 in Kombinationstherapien zur Behandlung schwerer Infektionen durch multiresistente Gram-negative Bakterien.

Fazit

APC148 ist ein sicherer und gut verträglicher MBL-Inhibitor mit einem vorhersehbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profil. Die Studie belegt, dass APC148 in Kombination mit Meropenem und Avibactam ein vielversprechender Kandidat ist, um die wachsende Bedrohung durch MBL-vermittelte Antibiotikaresistenzen zu bekämpfen. Die Studie ist unter NCT06360640 registriert.