On the rise of AI technologies in virtual screening

该研究表明，AI 基础模型 Boltz-2 在针对十个具有体外结合实验数据的超大规模虚拟筛选数据集的评估中，表现优于其他重评分策略，其分类成功率翻倍，能够利用普通计算资源对百万级化合物进行准确、高效且稳健的排序。

要点

这篇论文讲述了一个关于人工智能（AI）如何彻底改变药物研发“寻宝”过程的故事。

为了让你更容易理解，我们可以把药物研发想象成在一个巨大的、充满杂物的仓库里寻找几把特定的钥匙（药物分子），这些钥匙能打开特定的锁（人体内的致病蛋白）。

1. 以前的困境：在噪音中找信号

过去，科学家找钥匙主要靠两种方法：

• 传统方法（分子对接）： 就像用一把通用的尺子去量锁孔。虽然快，但尺子不够灵活，经常量不准，容易把“假钥匙”（看起来像但打不开锁的分子）当成真钥匙，或者漏掉真正的钥匙。
• 物理模拟法（自由能计算）： 就像请一位极其严谨的锁匠，拿着显微镜和精密仪器，花几天时间仔细研究每一把钥匙和锁的咬合情况。这非常准，但太慢了。如果你有一亿把钥匙要测，等你测完，新药可能都上市十年了。

现在的难题是： 科学家手里有一批经过初步筛选的“候选钥匙”（虚拟筛选结果），但这里面真钥匙和假钥匙长得太像了，而且它们都塞在锁孔附近，传统方法根本分不清谁是谁。之前的测试显示，现有的各种“评分工具”都失败了，无法有效区分。

2. 新主角登场：Boltz-2（AI 预言家）

这就引出了论文的主角——Boltz-2。这是一个基于最新 AI 技术的“预言家”。

• 它的超能力： 它不需要像锁匠那样花几天时间，也不需要像尺子那样死板。它看了钥匙和锁的“照片”（化学结构），就能在几秒钟内预测出这把钥匙能不能打开锁，以及能打开得多紧。
• 速度： 它算得比物理模拟快几千倍，但准确度却接近物理模拟。

3. 大考成绩：AI 赢了

作者们拿了一个超级难的考试卷（ULVSH 数据集）来测试 Boltz-2。这个试卷的特点是：

• 题目非常难（真钥匙和假钥匙几乎一模一样）。
• 之前的 8 种传统方法（包括尺子和初级锁匠）都考砸了，平均分很低，甚至有的完全分不清。
• Boltz-2 的表现： 它像是一个天才学生，得分是其他所有方法的整整两倍！
  • 如果设定一个及格线（能正确区分 70% 的钥匙），其他方法几乎全军覆没，只有 0 到 3 个目标及格。
  • 而 Boltz-2 有 7 个目标及格了，表现遥遥领先。

4. 有趣的发现：姿势不对，也能猜对？

科学家发现了一个奇怪的现象：

• 有时候，AI 预测的“钥匙插进锁孔的姿势”其实是错的（就像钥匙插歪了）。
• 但是，即使姿势是错的，AI 依然能准确判断出这把钥匙能不能开锁！
• 这说明 AI 并不是在死记硬背“钥匙怎么插”，而是真正理解了“钥匙和锁”之间的化学关系。这就像你虽然没看清一个人怎么走路，但你能一眼认出他是谁。

5. 现实应用：从“大海捞针”到“精准筛选”

虽然 AI 很快，但它还是比不过那种“每秒能测几亿个”的超级快速筛选（那是用来在几亿个分子里初筛的）。

• AI 的最佳定位： 它最适合用在初筛之后。
  • 第一步： 用超快的方法从几亿个分子里挑出 1000 个“看起来不错”的候选者。
  • 第二步： 把这 1000 个交给 Boltz-2 进行“精读”。
  • 结果： Boltz-2 能把那些被初筛漏掉的、或者排名靠后的真钥匙重新挑出来，让找到真钥匙的概率提高 4 到 5 倍。

6. 总结与展望

这篇论文告诉我们：

• AI 不再是科幻： 它已经能像经验丰富的老锁匠一样，快速且准确地判断药物分子是否有效。
• 它不是要取代所有人： 它不会取代最初的快速筛选，但它能填补“快速筛选”和“慢速精准实验”之间的巨大空白。
• 未来可期： 以前需要昂贵超级计算机才能算清楚的问题，现在用一张普通的显卡（像游戏电脑里的那种）就能在一天内搞定。这让药物研发变得更便宜、更快速，也更有希望。

一句话总结：
以前我们在茫茫药海中找药，像是在乱糟糟的仓库里凭感觉摸钥匙，经常摸错；现在有了 AI 助手 Boltz-2，它就像一位拥有“透视眼”的超级侦探，能迅速从一堆长得极像的假钥匙中，精准地把真钥匙挑出来，大大加快了我们要找到救命药的速度。

技术摘要

以下是基于该论文《On the rise of AI technologies in virtual screening》（AI 技术在虚拟筛选中的崛起）的详细技术总结：

1. 研究背景与问题 (Problem)

• 虚拟筛选（VS）的局限性： 传统的基于结构的分子对接（Molecular Docking）虽然高效，但在捕捉受体柔性、溶剂效应和熵贡献方面存在不足，导致结合亲和力预测精度有限。
• 物理方法的瓶颈： 基于严格物理原理的方法（如绝对/相对结合自由能计算，ABFE/RBFE）虽然精度高，但计算成本极其昂贵，无法用于大规模化合物库的筛选。
• 现有重评分（Rescoring）方法的失败： 近期研究（Sindt et al.）表明，在针对十个超大规模虚拟筛选命中列表（ULVSH）的困难数据集上，现有的非严格重评分方法（包括经验打分、机器学习、极化力场、半经验量子力学等）均无法可靠地区分真正的活性化合物（Actives）和实验测定的非活性化合物（Inactives）。该数据集具有挑战性，因为：
  • 虚拟命中率高，缺乏明显的非结合物。
  • 活性与非活性化合物化学空间相似，难以通过化学相似性区分。
  • 缺乏特定的相互作用模式。
  • 目标蛋白多为跨膜蛋白（GPCRs 等），建模难度大。

2. 方法论 (Methodology)

• 核心工具： 研究挑战并评估了 Boltz-2，这是一种基于 AI 的基础模型（Foundational Model），能够根据蛋白质序列（FASTA）和配体 SMILES 格式共折叠预测蛋白 - 配体复合物结构，并包含亲和力预测模块。
• 数据集： 使用了 ULVSH 数据集，包含 943 个虚拟命中化合物（427 个真阳性，516 个假阳性），针对 10 个药理相关靶点（7 个 GPCR，1 个激酶，1 个膜受体，1 个转运蛋白）。
• 工作流程：
  1. 从 PDB 获取蛋白序列，从文献获取配体坐标（MOL2）。
  2. 自动化流程生成输入文件，运行 Boltz-2 进行共折叠和亲和力预测。
  3. 硬件环境： 在单张最新一代 GPU（RTX 4500 Ada）上运行，平均处理速度约为 100 秒/配体，整个库可在 1 天内完成。
  4. 评估指标： 使用 ROC-AUC（受试者工作特征曲线下面积）评估分类性能，并与 8 种流行的重评分策略（包括对接、HYDE、Δvina、Gnina、MMPBSA、MMGBSA、GFN-FF、PM6 等）进行对比。
  5. 鲁棒性测试： 针对表现不佳的靶点（CNR1, MTR1A），测试了多种变体（如多次独立计算取平均、使用实验结构作为模板、单域序列输入、调整推理参数如 recycling_steps 和 sampling_steps 等），以验证默认参数的最优性。
  6. 扩展实验： 在更接近药物发现实际场景的 LSD 数据库（包含数亿化合物）中，对前 1000 个对接命中物进行 Boltz-2 重排序，评估富集因子（Enrichment Factor）。

3. 关键贡献与结果 (Key Contributions & Results)

A. 分类性能突破

• 最佳分类器： Boltz-2 在所有测试方法中表现最佳。其平均 ROC-AUC 达到 0.70，显著优于其他方法（平均 ROC-AUC 在 0.59-0.66 之间）。
• 成功率翻倍： 如果将 ROC-AUC > 0.7 定义为成功，Boltz-2 的成功率为 7/10，是表现第二好的方法（3/10）的两倍以上。
• 具体数据（表 1）：
  • 在 DRD3、ROCK1、SC6A4 等靶点上，Boltz-2 的 ROC-AUC 分别达到 0.81、0.84、0.86。
  • 仅在 CNR1 (0.40) 和 MTR1A (0.45) 两个靶点上表现不佳，但即使排除这两个，平均 ROC-AUC 可提升至 0.77。
• 鲁棒性： 在不同 GPU 硬件（RTX A4500）上重复实验，结果高度一致（ROC-AUC 偏差 < 0.04）。针对失败案例的参数调整（如增加采样步数、改变随机性）并未显著改善默认参数的表现，证明默认设置已接近最优。

B. 结构与预测的关系

• 结构预测质量与分类能力无相关性： 尽管 Boltz-2 预测的复合物结构在 5/10 个案例中与晶体结构存在较大偏差（RMSD > 2 Å），但这并未影响其分类性能。这表明 Boltz-2 的亲和力预测可能不完全依赖于精确的几何结构，或者其预测机制具有某种“黑盒”式的补偿能力。
• 结合位点定位准确： 所有预测模型中的配体均位于晶体学结合位点内。

C. 实际药物发现场景的富集能力

• LSD 数据库测试： 在 LSD 数据库（含数亿化合物）的前 1000 个对接命中物中，Boltz-2 重排序能将已知活性化合物从低排名中“拯救”出来。
• 富集因子： 相比单纯对接，Boltz-2 在前 100 和前 1000 的排名中提供了约 4-5 倍 的富集因子（Enrichment Factor）。
• ULVSH 对比： 在 ULVSH 数据集上富集倍数较低（约 1.7 倍），可能归因于数据集性质（高命中率 vs 低命中率）或实验设计差异。

D. 计算效率与定位

• 吞吐量： 单卡约 1000 个配体/天；20 卡集群约 50 万个配体/月。
• 定位： 虽然比传统对接（如 Uni-Dock, 0.1 秒/配体）慢 3-4 个数量级，无法直接用于十亿级（$10^9$）超大规模库的初筛，但非常适合用于对接后的**重评分（Rescoring）**阶段。
• 工作流建议： 形成“超大规模对接筛选 -> Boltz-2 重评分（筛选至 $10^5$ 级别） -> 绝对结合自由能计算（ABFE，针对 $10^3$ 级别）”的分级筛选策略。

4. 讨论与局限性 (Discussion & Limitations)

• 同行评审期间的最新进展： 论文引用了评审期间发布的三篇相关研究（Bret et al., Shen et al., Kim et al.），这些研究支持了“共折叠方法优于传统对接用于分类”的结论，但也提出了警示：
  • Boltz-2 的亲和力预测与姿态准确性不相关。
  • 对结合位点的生物显著突变不敏感。
  • 在训练集未覆盖的蛋白或配体上（分布外数据），性能可能下降。
  • 在某些特定数据集（如 Kim et al. 使用的 LSD 子集）中，Boltz-2 并未显著优于对接，这可能与数据集本身的高难度或特性有关。
• 适用范围： 目前仍需进一步的前瞻性研究来明确 AI 共折叠方法的适用边界（Domain of Applicability）。

5. 意义与影响 (Significance)

• 范式转变： 该研究展示了 AI 基础模型（如 Boltz-2）在药物发现中的巨大潜力，提供了一种比传统物理模拟快三个数量级、且精度相当的新途径。
• 填补空白： Boltz-2 填补了超大规模虚拟筛选（$10^9$ 化合物）与先导化合物优化（$10^3$ 化合物）之间的空白，使得在普通计算资源（消费级 GPU 集群）上对百万级化合物进行高精度排序成为可能。
• 未来展望： 尽管目前无法完全取代对接进行初筛，但作为对接后的关键重评分步骤，它能显著提高命中率，加速药物发现流程。

总结： 该论文通过严格的基准测试证明，AI 驱动的 Boltz-2 模型在区分活性与非活性化合物方面显著优于现有的重评分策略，特别是在处理具有挑战性的跨膜蛋白靶点时。它确立了 AI 共折叠技术作为现代虚拟筛选工作流中高效、准确的重评分工具的地位。