360 ورقة بحثية
تكشف هذه الدراسة أن مثبط كيناز سمك الزيبرا drP18 يخضع لمفتاح أكسدة واختزال هرمي وعكوس، حيث يتحكم السيستين التنظيمي C50 في تكوين وتفكك لويفات الأميلويد الوظيفية المعتمد على الأكسدة عبر السيستين المنفذ C128، مما ينظم النشاط البيولوجي للبروتين استجابةً لمؤكسدات محددة.
تضع هذه الدراسة إطار فحص كمي لتحديد المثبطات ذات الجزيئات الصغيرة التي تعطل عملية الامتصاص الخلوي لبروتين "تاو" عبر وسيط LRP1، مما يؤكد صحة هذا التفاعل كهدف قابل للاستهداف دوائياً لعلاج اعتلالات "تاو" مثل مرض الزهايمر.
تُظهر هذه الدراسة أن إنزيم السيتوكروم بي 450 (ApyO) يتمتع بمرونة استثنائية في التعامل مع الركائز، حيث يحفز تفاعلات تشابك متنوعة — بما في ذلك روابط الكربون-كربون (C-C)، والنيتروجين-كربون (N-C)، والأكسجين-كربون (C-O) — بين البقايا العطرية في سلائف الأمينوبيروفاتيد لتوليد ببتيدات حلقية كبيرة ذات نشاط قوي في تثبيط الإنزيمات المحللة للبروتين.
تُقدم هذه الدراسة تصميم وتخليق وتوصيف بنيوي عبر المجهر الإلكتروني المبرد (cryo-EM) لمحاكي ببتيدي قائم على التريازول لسمّ ألفا-كونوتوكسين GI، والذي نجح في استبدال جسر ثنائي الكبريتيد الأصلي بنظير 1,5-تريازول متماثل، مع الاحتفاظ بقدرة فعالية في نطاق النانومول المنخفض ضد مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChRs) من النوع العضلي، مما يوفر إطاراً بنيوياً لتطوير علاجات كونوتوكسين مستقرة.
تكشف هذه الدراسة أن عملية الـ S-palmitoylation لإنزيم OGT عند Cys-472 وCys-477، والتي يتوسطها zDHHC14 ويتم عكسها بواسطة APT2، تعمل على تثبيت الإنزيم من خلال تثبيط تحلله الليزوزومي عبر مسار CMA بوساطة HSC70، بينما تعزز في الوقت ذاته تفاعله مع PPP1CC وYAP لتعديل انتقائية الركيزة والـ O-GlcNAcylation.
تُوصّف الدراسة كيميرا الريبوفلافين-البيوتين (C6-Rf-biotin-tag) التي تحتفظ بالخصائص الطيفية الشبيهة بالريبوفلافين وتُظهر ألفة ارتباط ميكرومولارية لكل من البروتين الرابط للريبوفلافين والستريبتافيدين، مما يشير إلى فائدتها كمسبار للمقايسات التشخيصية ووسم البروتينات الرابطة للفلافين.
تُظهر هذه الدراسة أن التثبيط الدوائي لبروتين الانشطار الميتوكوندري DNM1L باستخدام Mdivi-1 يحد بفعالية من إصابة القرنية الناجمة عن خردل النيتروجين عبر الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا وتعزيز إصلاح الأنسجة، مما يحدد الخلل الوظيفي للميتوكوندريا كهدف علاجي رئيسي لاعتلال القرنية بالخردل.
تحدد هذه الدراسة وتُوصّف إنزيمين جديدين من نوع فلافين أمين أكسيدوريداز (flavin amine oxidoreductases) المعتمدين على الأكسجين، وهما Ncox وPnox، المستخلصين من بكتيريا *Peribacillus frigoritolerans* NIC8، واللذين يستقلبان النيكوتين والنيوكوسينيكوتين (pseudooxynicotine) بكفاءة، مما يقدم مرشحين واعدين لتحسين علاجات الإقلاع عن التدخين والتحويل الحيوي للنيكوتين.
تجمع هذه الدراسة بين البيولوجيا البنيوية والأساليب الحسابية لتكشف أن مثبطات الأريل سلفامات تُكون نواتج إضافية تساهمية مستقرة مع إنزيمات الأريل سلفاتاز عبر استيعاب وسيط رباعي الأوجه محدد في جيب كاره للماء مسموح به، بينما ترفض إنزيمات الكربوهيدرات سلفاتاز هذا "السلاح الحربي" بسبب المواقع النشطة المقيدة التي تُزيح المثبط من وضعية تفاعلية.
تحدد هذه الدراسة بروتين TMPRSS6 كإنزيم بروتيني جديد يقوم بشطر وتحلل المستقبل المشترك -klotho لـ FGF19، مما يؤدي إلى إضعاف إشارات FGF19 ويوفر أساساً ميكانيكياً لاستهداف TMPRSS6 في علاج مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل الاستقلاب (MASLD).