AI platform for CRISPR functional mapping and function-based drug design

تخيل أنه لفترة طويلة، كان العلماء الذين يحاولون ابتكار أدوية جديدة يشبهون صانعي الأقفال الذين لا ينظرون إلا إلى شكل ثقب المفتاح. إنهم يصممون مفاتيح (أدوية) تناسب تماماً القفل (بروتين في جسمك). لكن المشكلة هنا هي أن مجرد ملاءمة المفتاح للقفل لا يعني أنه سيفتح الباب بأمان؛ فأحياناً قد يتسبب في تعليق الآلية أو كسر الباب بالكامل. وهذا هو السبب في أن العديد من الأدوية التي تبدو مثالية على الورق تفشل عند اختبارها على البشر الحقيقيين.

تقدم هذه الورقة أداة جديدة تسمى CRISPRtile، وهي بمثابة "خريطة ذكية" لإيجاد الأدوية التي تعمل بأمان فعلي، وليس فقط تلك التي تتناسب مع الشكل.

إليك كيف تعمل، باستخدام تشبيهات بسيطة:

1. الطريقة القديمة مقابل الطريقة الجديدة

• الطريقة القديمة (القائمة على البنية): تخيل أنك تحاول التنقل في مدينة عبر النظر فقط إلى نموذج ثلاثي الأبعاد للمباني. أنت تعرف أين توجد الجدران، لكنك لا تعرف ما إذا كانت الشوارع آمنة، أو إذا كانت هناك ازدحامات مرورية، أو إذا كانت الطرق تؤدي إلى طرق مسدودة. هذا ما يفعله تصميم الأدوية الحالي؛ فهو يركز على شكل الهدف ولكنه يغفل الصورة الأكبر المتعلقة بالسلامة والوظيفة.
• الطريقة الجديدة (CRISPRtile): بدلاً من مجرد النظر إلى المبنى، ترسل CRISPRtile آلاف الكشافة الصغار غير المرئيين (باستخدام تقنية CRISPR) للمشي في كل شارع في المدينة. هؤلاء الكشافة يعودون بالتقارير لتوضيح أي المسارات آمنة للمشي وأيها يؤدي إلى المتاعب (السمية).

2. إصلاح أخطاء "الكشافة"
توضح الورقة أن هؤلاء الكشافة قد يصابون بالارتباك أو الانحياز أحياناً، مما يجعلهم يقدمون تقارير خاطئة. لذا، قام الفريق ببناء "مترجم" خاص يعمل بالذكاء الاصطناعي لتصحيح هذه الأخطاء. الأمر يشبه امتلاك نظام تحديد مواقع (GPS) يعرف بالضبط الأماكن التي من المحتمل أن يضل فيها الكشافة طريقه، ويقوم بتصحيح تقاريرهم تلقائياً. وبفضل ذلك، فإن الخرائط التي يرسمونها أكثر دقة بـ ثلاث مرات من الطرق القديمة.

3. تخطي العمل الشاق
عادةً ما يتطلب فهم كيفية تفاعل الدواء مع الجسم عمليات محاكاة حاسوبية ضخمة وبطيئة ومكلفة (مثل محاولة محاكاة كل حبة رمل على الشاطئ). لكن CRISPRtile تتخطى هذا العمل الشاق؛ فبدلاً من محاكاة فيزياء القفل والمفتاح، تنظر إلى "المسارات الآمنة" التي وجدها الكشافة وتستخدم الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بكيفية سلوك الدواء. الأمر يشبه معرفة أن طريقاً ما آمن لأنك مشيت فيه بالفعل، بدلاً من محاولة حساب فيزياء عملية المشي فيه.

4. الاختبار الواقعي: NLRP3 inflammasome
لإثبات نجاح هذا العمل، استخدم الفريق CRISPRtile لرسم خريطة لجزء محدد من الجهاز المناعي يسمى NLRP3 inflammasome. فكر في هذا الجزء كأنه "إنذار الحريق" في الجسم؛ فأحياناً ينطلق الإنذار رغم عدم وجود حريق، مما يسبب الالتهاب.

• كشفت الخريطة أن بعض الأدوية المعتمدة من قبل هيئة الغذاء والدواء (FDA) (وهي أدوية يتناولها الناس بالفعل لأغراض أخرى) تمتلك قوة خفية: يمكنها رفع أو خفض مستوى إنذار الحريق هذا.
• وهذا يعني أنه يمكننا استخدام أدوية موجودة وآمنة بالفعل لعلاج المشاكل المناعية دون الحاجة لابتكار مواد كيميائية جديدة بالكامل من الصفر.

5. ميزة إضافية: "جواز سفر الدماغ"
تتضمن المنصة أيضاً ميزة خاصة تتنبأ بما إذا كان بإمكان الدواء عبور "الحدود" إلى الدماغ. وتزعم الورقة أن هذا التنبؤ أفضل من أي أداة أخرى متاحة حالياً، حيث يعمل مثل نظام مراقبة حدود عالي الدقة للأدوية.

الخلاة النهائية
CRISPRtile هي نظام جديد قائم على السحابة يستخدم الذكاء الاصطناعي و"الكشافة" البيولوجيين لإنشاء خريطة سلامة لكيفية عمل الأدوية. وبدلاً من التخمين حول ما إذا كان الدواء يناسب القفل، فهي تظهر لنا بالضبط أي الأدوية يمكنها التحكم في وظائف الجسم بأمان، مما يساعد العلماء على إيجاد علاجات آمنة بشكل أسرع وبنسب فشل أقل.