Generation and characterization of a patient-specific human induced pluripotent stem cell line from a Skogholt syndrome patient (ASCFi003-A)

يعتبر الدماغ البشري آلة معقدة، لكنه يعتمد على تدفق هادئ ومستمر للسوائل ليعمل بشكل صحيح. هذا السائل، المعروف باسم السائل الدماغي الشوكي، يملأ المساحات المحيطة بالدماغ والنخاع الشوكي، حيث يعمل كوسادة ونظام تنظيف يغسل الفضلات بعيداً. وتعد بنية صغيرة متخصصة تسمى "الضفيرة المشيمية" مسؤولة عن إنتاج هذا السائل وإدارة تبادل المواد بين الدم والدماغ. وعندما يفشل هذا النظام، يمكن أن تتراكم الفضلات، ويختل التوازن الدقيق لبيئة الدماغ. ولعقود من الزمن، كافح العلماء لفهم سبب تعطل هذا النظام في بعض الأمراض النادرة، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى صعوبة دراسة الخلايا التي تشكل الضفيرة المشيمية لدى شخص حي. وبدون وسيلة لمراقبة هذه الخلايا مباشرة، ظلت الأسباب الجذرية لمثل هذه الاضطرابات مخفية، مما ترك المرضى دون إجابات واضحة أو علاجات مستهدفة.

وفي جهد حديث لحل هذا اللغز، ابتكر باحثون في مستشفى آكرشوس الجامعي في النرويج أداة جديدة تجلب هذه الخلايا المراوغة إلى المختبر. لقد ركزوا على حالة نادرة تسمى مرض "سكولهولت"، وهو متلازمة تنكس عصبي تورث في العائلات ويرتبط بفشل في نظام إدارة السوائل في الدماغ. يعاني المرضى من هذا المرض من تدهور عصبي تدريجي، ومع ذلك لا تظهر أدمغتهم العلامات النموذجية لفقدان الأنسعة الواسع الملاحظ في الاضطرابات الأخرى. بدلاً من ذلك، تشير الأدلة إلى خلل محدد في الضفيرة المشيمية، حيث يحدث الخلل في إنتاج وتنظيف السوائل. وللتحقيق في ذلك، أخذ الفريق عينة صغيرة من جلد مريض ذكر يبلغ من العمر اثنين وستين عاماً مصاب بهذا المرض. ومن خلايا الجلد هذه، قاموا بتوليد خط جديد من الخلايا الجذعية البشرية المستحثة متعددة القدرات، وهي في الأساس خلايا تمت إعادة ضبطها إلى حالة تشبه الحالة الجنينية، وقادرة على التحول إلى أي نوع من خلايا الجسم.

استخدم الباحثون طريقة إعادة برمجة آمنة وغير دمجية، مما يعني أنهم لم يغيروا الحمض النووي للمريض بشكل دائم، بل أعطوا الخلايا فقط مجموعة مؤقتة من التعليمات لتغيير هويتها. وتتصرف سلالة الخلايا الناتجة، والتي سميت ASCFi003-A، تماماً مثل الخلايا الجذعية السليمة. وتحت المجهر، تشكل الخلايا مستعمرات متراصة ومدمجة ذات مراكز كبيرة وحواف متميزة، وهو شكل يميز الخلايا الجاهزة لتصبح أي شيء. وقد أكد الفريق أن هذه الخلايا تمتلك العلامات البيولوجية اللازمة لتعدد القدرات، مما يثبت أنها أُعيد ضبطها حقاً وجاهزة للاستخدام. والأهم من ذلك، احتفظت الخلايا الجديدة بالتباين الجيني المرتبط بمرض سكولهولت، مما يضمن أن أي تجارب مستقبلية ستعكس الحالة الفعلية للمريض. كما تم اختبار الخلايا للتأكد من خلوها من التلوث وامتلاكها لبنية جينية طبيعية، مما يجعلها مورداً موثوقاً للدراسة العلمية.

ولإثبات أن هذه الخلايا يمكن أن تصبح بالفعل أنسجة الدماغ المطلوبة للبحث، وجه العلماء هذه الخلايا لتتمايز إلى ثلاثة أنواع متميزة من الخلايا تمثل الطبقات الرئيسية للتطور البشري المبكر. نجحت الخلايا في التحول إلى خلايا شبيهة بالأعصاب، وخلايا شبيهة بالعضلات، وخلايا شبيهة بالأمعاء، مما أظهر كامل إمكاناتها. ولكن الخطوة الأكثر أهمية كانت دفع هذه الخلايا لتصبح النسيج المحدد المعني بالمرض. فبعد اتباع بروتوكول مفصل، حث الفريق الخلايا الجذعية على تشكيل هياكل ثلاثية الأبعاد تشبه الضفيرة المشيمية. وبعد ثلاثين يوماً من النمو، تطورت هذه الهياكل إلى كرات صغيرة مجوفة ذات تجاويف داخلية، تحاكي المساحات المملوءة بالسوائل الموجودة في العضو الطبيعي. وبينما لا يزال هناك عمل مطلوب للتأكد تماماً من أن هذه الهياكل تعمل تماماً مثل الشيء الحقيقي، فإن تكوينها الفيزيائي يشير إلى أن الخلايا قد اكتسبت الهوية الصحيحة.

توفر سلالة الخلايا الجديدة هذه نافذة مباشرة على مرض كان من الصعب دراسته لفترة طويلة. فمن خلال زراعة أنسجة تشبه الضفيرة المشيمية من مريض يعاني بالفعل من الحالة، يمكن للعلماء الآن مراقبة كيفية تأثير المرض على هذه الخلايا في الوقت الفعلي. ويشير الباحثون إلى أن هذا النموذج سيسمح لهم بالتحقيق في كيفية أداء الخلل الجيني المحدد في مشاكل إنتاج السوائل وتصريف الفضلات. كما أنه يفتح الباب لاختبار العلاجات المحتملة في نظام بشري يحمل البصمة الجينية الدقيقة للمرض. وبدلاً من التخمين بشأن ما يحدث داخل دماغ الإنسان، يمكن للعلماء الآن مشاهدة العملية وهي تتكشف في طبق مختبري، باستخدام خلايا تحمل نفس التاريخ والبيولوجيا الخاصة بالمريض. يوفر هذا النهج أساساً ملموساً لفهم آليات مرض سكولهولت، وقد يساعد في نهاية المطاف في تطوير علاجات تستعيد توازن السوائل الحيوي في الدماغ.