Mammalian cell-derived fatty acid biosynthesis derailment products are pro-inflammatory signalling molecules at the orphan receptor GPR84

يعتبر جسم الإنسان مصنعاً معقداً حيث تقوم الخلايا باستمرار ببناء وتفكيك الجزيئات للحفاظ على حياتنا. ومن أهم المهام في هذا المصنع هي صنع الأحماض الدهنية، وهي اللبنات الأساسية للدهون التي تخزن الطاقة وتكون أغشية الخلايا. وتتم هذه العملية بواسطة آلة جزيئية ضخمة تسمى "سينثاز حمض الدهني". عادةً ما تعمل هذه الآلة بدقة مثالية، حيث تضيف قطعة واحدة تلو الأخرى لبناء سلسلة طويلة وناعمة. ومع ذلك، مثل أي آلات معقدة، قد تتعثر أحياناً. وعندما تفعل، قد تنتج نوعاً مختلفاً من الجزيئات عما هو مقصود، وهو نوع من النواتج الكيميائية الثانوية التي لم يكن الجسم يخطط لصنعها. لعدة عقود، اعتقد العلماء أن هذه النواتج العرضية غير المقصودة كانت غير ذات صلة، مجرد ضجيج في النظام تقوم الخلايا بتنظيفه بسرعة. لكن دراسة جديدة تشير إلى أن هذه الأخطاء الكيميائية قد تكون في الواقع ترسل رسائل مهمة إلى الجهاز المناعي، حيث تعمل كلغة خفية تخبر دفاعاتنا متى تطلق إنذار الخطر.

تستقبل هذه اللغة مستشعر محدد على سطح الخلايا المناعية، يُعرف باسم GPR84. هذا المستشعر هو جزء من عائلة من البروتينات التي تعمل مثل الهوائيات، حيث تستمع للإشارات الكيميائية لتخبر الخلية بما يجب فعله. وعندما يتم تحفيز المستشعر، يمكنه تفعيل الالتهاب، وهو رد فعل الجسم الطبيعي تجاه الإصابة أو العدوى. لسنوات عديدة، حاول العلماء معرفة ما الذي يوقظ هذا المستشعر بشكل طبيعي. كانت لديهم بعض التخمينات، مثل بعض الأحماض الدهنية، لكن الأدلة كانت ضعيفة والإشارات كانت باهتة جداً لتكون مقنعة. ظل المستشعر لغزاً، "يتيماً" بلا شريك طبيعي معروف. تساءل الباحثون عما إذا كان هناك جزيء ينتجه أجسامنا يمتلك القوة الكافية لقلب المفتاح، لكنهم لم يتمكنوا أبداً من العثور عليه.

شرع فريق من العلماء في حل هذا اللغز من خلال النظر فيما يحدث عندما يرتكب مصنع الأحماض الدهنية خطأً. ركزوا على جزء محدد من الآلة يعمل كنقطة تفتيش لمراقبة الجودة. إذا فشلت نقطة التفتيش هذه، فإن الآلة لا تتوقف؛ بل تستمر في البناء ولكنها تتخطى خطوة حاسمة، مما يؤدي إلى إنشاء شكل مختلف من الجزيئات. افترض الباحثون أنه إذا تمكنوا من إبطاء خطوة مراقبة الجودة هذه مؤقتاً في خلايا الكبد البشرية، فستبدأ الخلايا في إنتاج هذه الجزيئات العرضية بكميات كبيرة. استخدموا أداة متخصصة، وهي جزيء مثبط صغير، للضغط بلطف على مكابح هذا الجزء المحدد من الآلة. ثم جمعوا السائل المحيط بالخلايا لمعرفة ما تم إطلاقه.

كانت النتائج واضحة. عندما تم إبطاء خطوة مراقلة الجودة، بدأت خلايا الكبد في إفراز عائلة من الجزيئات التي شوهدت في أنابيب الاختبار من قبل ولكن لم تُشاهد أبداً في الخلايا البشرية الحية. هذه الجزيئات، التي أطلق عليها الباحثون اسم "ألكيل بيرونات" (alkylpyrones)، ظهرت في السائل بكميات تزداد كلما تم الضغط على مكابح الآلة بقوة أكبر. وجد الفريق أن الخلايا أنتجت عدة نسخ من هذه الجزيئات، بأطوال سلاسل مختلفة، تتراوح من قصيرة جداً إلى متوسطة الحجم. والأهم من ذلك، أنهم أكدوا أن هذه الجزيئات لم تكن موجودة فحسب، بل كانت تُصنع بنشاط بواسطة آليات الخلايا الخاصة عندما أُجبرت على حالة الخطأ هذه. وقد أثبت هذا أن الجسم يمتلك آلية مدمجة لإنتاج هذه المواد الكيميائية المحددة عندما يضطرب مسار صنع الدهون.

كانت الخطوة التالية هي معرفة ما إذا كانت هذه الجزيئات المكتشفة حديثاً يمكنها حقاً التحدث إلى الجهاز المناعي. اختبرها الباحثون مقابل المستشعر اليتيم، GPR84، في الخلايا المناعية. ووجدوا أن هذه "الألكيل بيرونات" كانت مفاتيح قوية تناسب القفل تماماً. حتى النسخ الأقصر من الجزيئات كانت قادرة على تنشيط المستشعر بقوة كبيرة، وبقوة أكبر بكثير من الأحماض الدهنية التي كان يُشتبه بها سابقاً. عندما تلقت الخلايا المناعية هذه الإشارة، تفاعلت تماماً كما تفعل أثناء العدوى، حيث غيرت شكلها واستعدت للقتال. كما أظهر الباحثون أن هذا التفاعل كان محدداً؛ فإذا تمت إزالة المستشعر من الخلايا المناعية، فلن يكون للجزيئات أي تأثير على الإطلاق. وقد أكد هذا أن "الألكيل بيرونات" كانت بالفعل الحلقة المفقودة، الإشارة الطبيعية التي توقظ هذا الجزء المحدد من الجهاز المناعي.

كشفت الدراسة أيضاً عن شيء مفاجئ حول كيفية عمل هذه الجزيئات. فاعتماداً على حجمها، كانت تحفز استجابات مختلفة قليلاً في الخلايا المناعية. بعض النسخ فعلت نظام الإنذار الرئيسي، بينما بدا أن بعضها الآخر يتخطى خطوة ثانوية تساعد الخلية عادةً على الهدوء لاحقاً. يشير هذا إلى أن الجسم قد يستخدم حجم الخطأ لإرسال أنواع مختلفة من الرسائل. على سبيل المثال، قد يؤدي الخطأ الصغير إلى استجابة سريعة وحادة، بينما قد يؤدي الخطأ الأكبر إلى رد فعل أكثر استدامة. وهذا يضيف طبقة جديدة من التعقيد لفهمنا للجهاز المناعي، حيث يظهر أنه يمكنه قراءة التفاصيل المحددة لخطأ استقلابي والاستجابة له وفقاً لذلك.

يغير هذا الاكتشاف نظرتنا للعلاقة بين التمثيل الغذائي والمناعة. فهو يشير إلى أن الجهاز المناعي لا يتفاعل فقط مع الغزاة الخارجيين مثل البكتيريا، بل يستمع أيضاً إلى الحالة الداخلية لخلايا أجسامنا. فعندما تتعثر آلة صنع الدهون، تنتج إشارة كيميائية تحذر الجهاز المناعي من وجود خطر. ويمكن أن يفسر هذا سبب اشتعال الالتهاب أحياناً حتى في حالة عدم وجود عدوى، كما هو الحال في بعض الأمراض الاستقلابية. وأشار الباحثون إلى أنه بينما استخدموا أداة لخلق هذه الأخطاء في المختبر، فإن أخطاء مماثلة قد تحدث طبيعياً في الجسم تحت الضغط، مثل عندما يكون إمداد الطاقة في الخلية منخفضاً. وهذا يفتح آفاقاً جديدة للتفكير في كيفية تواصل أجسامنا، حيث يمكن لزلة كيميائية بسيطة أن تصبح إشارة قوية للدفاع.

كما يتحدى هذا العمل الأفكار القديمة التي كانت تعتبر هذه الجزيئات العرضية مجرد نفايات. لعدة عقود، اعتقد العلماء أنه إذا تم صنع هذه الجزيئات، فسيتم تفكيكها فوراً أو تجاهلها. وتظهر هذه الدراسة أنها يمكن أن تتراكم في السائل المحيط بالخلايا وتصل إلى مستويات عالية بما يكفي ليشعر بها الجهاز المناعي. ويشير هذا إلى أن الجسم ربما تطور لاستخدام هذه النواتج كجهاز اتصال احتياطي. فإذا فشلت الإشارات الأولية، أو إذا تعرضت الآلية الاستقلابية لضغط شديد، يمكن لهذه الإشارات الثانوية أن تتدخل لضمان جاهزية الجهاز المناعي. ويوفر هذا الاكتشاف مثالاً ملموساً على كيفية تداخل الكيمياء الداخلية للجسم وآليات الدفاع فيه، حيث يؤثر أحدهما مباشرة على الآخر من خلال مسار محدد وقابل للقياس.

في النهاية، لا يقتصر هذا البحث على تحديد جزيء جديد فحسب، بل يوفر عدسة جديدة للنظر في الأمراض. فهو يشير إلى أن بعض الحالات الالتهابية قد تكون مدفوعة بأخطاء التمثيل الغذني الخاصة بالجسم، والتي يتم تضخيمها بعد ذلك بواسطة الجهاز المناعي. ومن خلال فهم كيفية عمل هذه الإشارات بدقة، قد يتمكن العلماء من تطوير علاجات أفضل تستهدف مصدر الإشارة بدلاً من استهداف الالتهاب نفسه. تترك لنا الدراسة صورة أوضح لعالم خفي داخل خلايانا، حيث يمكن لتعثر في أرضية المصنع أن يرسل صرخة عبر الغرفة، لتنبيه الحراس بوجود تهديد محتمل. إنه تذكير بأنه في الآلات المعقدة للحياة، حتى الخطأ يمكن أن يكون له هدف، وأن الجسم يستمع باستمرار إلى همساته الخاصة.