Genital Inflammatory Responses in Women Living with HIV Randomized to Copper or Levonorgestrel Intrauterine Contraceptives: A secondary analysis of a randomized trial

بيان المشكلة
تعد وسائل منع الحمل الآمنة والفعالة أمراً بالغ الأهمية للنساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية (WLHIV)، ومع ذلك، لا تزال المخاوف بشأن التوافق البيولوجي لوسائل منع الحمل مع العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (ART) قائمة. وبينما تُعد وسائل منع الحمل داخل الرحم (IUCs)، وتحديداً وسائل منع الحمل النحاسية (C-IUC) وأنظمة لي فونورجيستريل داخل الرحم (LNG-IUS)، فعالة للغاية وآمنة سريرياً فيما يتعلق بتطور فيروس نقص المناعة البشرية، إلا أن تأثيرها على الالتهاب التناسلي لا يزال غير واضح. ويُعد الالتهاب التناسلي محركاً معروفاً لإفراز فيروس نقص المناعة البشرية في الإفرازات التناسلية، حتى لدى النساء اللواتي يتلقين علاجاً فعالاً بمضادات الفيروسات القهقرية. وفي النساء غير المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية، يؤدي إدخال وسائل منع الحمل داخل الرحم إلى استجابات التهابية، بما في ذلك ارتشاح كرات الدم البيضاء وزيادة تنظيم السيتوكينات. ومع ذلك، فمن غير المعروف ما إذا كانت هذه الاستجابات المناعية تختلف لدى النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية بناءً على حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية، أو ما إذا كانت أنواع مختلفة من وسائل منع الحمل داخل الرحم تثير ملفات التهابية متميزة لدى هذه الفئة.

المنهجية
هذا البحث هو تحليل ثانوي لتجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية (NCT01721798) أُجريت في كيب تاون، جنوب أفريقيا، بين عامي 2013 و2016. شمل التحليل 100 امرأة مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية تم توزيعهن عشوائياً بنسبة 1:1 لتلقي إما وسيلة منع الحمل النحاسية (C-IUC) أو نظام لي فونورجيستريل داخل الرحم (LNG-IUS). تم تصنيف المشاركات حسب حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية: غير مستخدمات للعلاج (العدد = 48) ومستخدمات للعلاج (العدد = 52).

• جمع البيانات: جُمعت الإفرازات عنق الرحم والمهبل عبر أكواب دورية في خط الأساس (قبل الإدخال)، وعند مرور 3 و6 أشهر بعد الإدخال.
• التحليل المختبري: تم قياس ثمانية وعشرين سيتوكين باستخدام تقنية "لومينكس" (Luminex) وتجميعها في فئات وظيفية: التهابية، وجاذبة كيميائياً، وتكيفية، ومكونة للدم، ومضادة للالتهاب.
• النهج الإحصائي: استخدمت الدراسة نماذج التأثيرات الثابتة للمشاركين لمقارنة تركيزات السيتوكينات في زيارات المتابعة مقابل خط الأساس، مع التصنيف حسب حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. شملت التحليلات تحويلات اللوغاريتم العشري (log10)، ونسب المتوسط الهندسي (GMRs)، والتعديلات لإجراء مقارنات متعددة (بنجاميني-هوخبرج). كما استُخدمت طريقة التجميع الهرمي غير الخاضع للإشراف وتحليل التمييز باستخدام المربعات الصغرى الجزئية (PLS-DA) لتحديد الأنماط التي تميز أنواع وسائل منع الحمل داخل الرحم ضمن المجموعة الفرعية لمستخدمات العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية.

النتائج الرئيسية
أسفرت الدراسة عن ثلاث نتائج رئيسية فيما يتعلق بالتفاعل بين حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية، ونوع وسيلة منع الحمل داخل الرحم، وملفات السيتوكينات التناسلية:

1. الاختلافات عند خط الأساس حسب حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية: عند التسجيل، أظهرت غير المستخدمات للعلاج تركيزات أعلى بشكل ملحوظ في 21 من أصل 28 سيتوكين مقارنة بمستخدمات العلاج. ارتبطت عدوى فيروس نقص المناعة البشرية غير المعالجة بحالة من الالتهاب المخاطي المتزايد، بينما أظهرت مستخدمات العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية مستويات قاعدية أقل بكثير من السيتوكينات، وهو ما يتوافق مع الكبح الفيروسي.
2. التأثير على غير المستخدمات للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية: بين النساء اللواتي لا يستخدمن العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية، لم يؤدِ إدخال الوسيلة النحاسية (C-IUC) أو نظام لي فونورجيستريل (LNG-IUS) إلى زيادات كبيرة ومستمرة في تركيزات السيتوكينات عند 3 أو 6 أشهر مقارنة بخط الأساس. وبينما أظهرت بعض السيتوكينات الفردية زيادات عابرة (مثل MCP-1 لدى مستخدمات C-IUC)، إلا أنها فقدت أهميتها الإحصائية إلى حد كبير بعد تعديلات المقارنات المتعددة. ويرى المؤلفون أن الالتهاب المرتفع عند خط الأساس في حالات الإصابة غير المعالجة بفيروس نقص المناعة البشرية قد قلل من القدرة على اكتشاف أي تنشيط مناعي إضافي مرتبط بوسيلة منع الحمل داخل الرحم.
3. التأثير على مستخدمات العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية: في المقابل، لدى النساء اللواتي يعانين من كبح فيروسي تحت العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية، ارتبط إدخال الوسيلة النحاسية (C-IUC) بزيادات واسعة ومستمرة في تركيزات السيتوكينات عبر فئات وظيفية متعددة في كل من 3 و6 أشهر. حيث ظل ستة عشر سيتوكين مرتفعاً بشكل ملحوظ عند 3 أشهر، و15 عند 6 أشهر، بما في ذلك IL-6، وRANTES، وMCP-1، وMIP-1α، وG-CSF. وعلى العكس من ذلك، أدى إدخال نظام لي فونورجيستريل (LNG-IUS) لدى مستخدمات العلاج إلى تغييرات طفيفة في السيتوكينات، حيث أظهر IL-5 وحده زيادة معنوية عند الشهر الثالث. وأكد التحليل الطولي أن مستخدمات C-IUC أظهرن زيادات أكبر بكثير بمرور الوقت مقارنة بمستخدمات LNG-IUS بالنسبة لسيتوكينات محددة (G-CSF، وIL-6، وMCP-1، وMIP-1α).

الأهمية والادعاءات
تخلص الورقة إلى أن حالة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية تشكل بشكل أساسي الاستجابة المناعية للمخاط التناسلي تجاه وسائل منع الحمل داخل الرحم لدى النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية.

• بالنسبة لغير المستخدمات للعلاج: تشير الدراسة إلى أن حالة الالتهاب العالية الموجودة مسبقاً في حالات الإصابة غير المعالجة بفيروس نقص المناعة البشرية قد تحجب أو تقلل من الآثار الالتهابية الإضافية لإدخال وسيلة منع الحمل داخل الرحم.
• بالنسبة لمستخدمات العلاج: تشير النتائج إلى أن الوسيلة النحاسية (C-C-IUC) ترتبط بتحول التهابي متميز في الجهاز التناسلي، بينما يحافظ نظام لي فونورجيستريل (LNG-IUS) على بيئة مستقرة نسبياً ومنخفضة الالتهاب.
• الأثر السريري: رغم أن كلتا الوسيلتين آمنتان وفعالتان لمنع الحمل، إلا أن البيانات تدعم استخدام نظام (LNG-IUS) كخيار أقل التهاباً للنساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية اللواتي يتلقين العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية لتقليل التنشيط المناعي التناسلي. وتؤكد الدراسة أن اختيار نوع الوسيلة قد يؤثر على البيئة المناعية المحلية، وهو عامل ذو صلة بمخاطر انتقال فيروس نقص المناعة البشرية، رغم أن الدراسة لم تقيس مباشرة نتائج انتقال العدوى.

يشير المؤلفون إلى وجود قيود، بما في ذلك احتمال فقدان الاستجابات الالتهابية العابرة التي تلي الإدخال مباشرة (بما أن أخذ العينات بدأ عند 3 أشهر) واستخدام أنظمة علاج قديمة مقارنة بالمعايير الحالية. وقد صاغوا نتائجهم كإشارات بيولوجية وليس كنهايات سريرية حاسمة فيما يتعلق بمخاطر انتقال فيروس نقص المناعة البشرية.