Stress-Related Methylation Risk Scores Predict Coronary Heart Disease

تخيل جسدك كمدينة صاخبة حيث كل مبنى فيها هو خلية، ومخططات كيفية عمل تلك المباني مكتوبة في حمضك النووي (DNA). عادةً ما تكون هذه المخططات مخبأة في خزنة، ولكن أحياناً تحتاج المدينة إلى تغيير طريقة عمل أحد المباني دون إعادة كتابة المخطط بالكامل. هنا يأتي دور علم فوق الجينات (Epigenetics). فكر في علم فوق الجينات كطبقة من الملاحظات اللاصقة، وأقلام التظليل، ومشابك الورق التي يمكنك إلحاقها بالمخططات. هذه العلامات لا تغير الكلمات المكتوبة على الصفحة، لكنها تخبر طاقم البناء في الخلية أي الأجزاء يجب بناؤها، وأيها يجب تجاهله، ومدى قوة صراخها. أحد أكثر أنواع هذه "الملاحظات اللاصقة" شيوعاً يسمى مثيلة الحمض النووي (DNA methylation).

الآن، تخيل أن المدينة تحت ضغط مستمر—ربما هناك طاقم بناء صاخب، أو ازدحام مروري، أو عاصفة مخيفة. عندما يمر الشخص بمستويات عالية من الضغط النفسي والاجتماعي (Psychosocial stress) (مثل فقدان وظيفة، أو انفصال، أو حالة طوارئ عائلية)، يكون الأمر كأن إنذاراً عاماً في المدينة قد انطلق. يعلم العلماء منذ فترة طويلة أن هذا النوع من الضغط سيء لقلبك، وتحديداً لـ أمراض القلب التاجية (CHD)، وهي الحالة التي تنسد فيها الطرق (الشرايين) التي تغذي القلب. ولكن لفترة طويلة، لم نكن نعرف كيف وصل هذا الضغط إلى داخل المخططات ليسبب الانسداد. هل جعل الضغط الناس يأكلون بشكل سيء فحسب؟ أم أنه غير فعلياً الطريقة التي تقرأ بها خلاياهم تعليماتها الخاصة؟ يبحث هذا البحث في ذلك الغموض، متسائلاً عما إذا كان الضغط يترك "بصمة" محددة على حمضنا النووي يمكنها التنبؤ بنوبة قلبية مستقبلاً.

قصة الملاحظات اللاصقة الناتجة عن التوتر

في هذه الدراسة، قرر فريق من الباحثين لعب دور المحقق. أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكانهم العثور على نمط محدد من "الملاحظات اللاصقة" (المثيلة) التي تظهر عندما يتعرض الناس للتوتر، ثم التحقق مما إذا كان هذا النمط يمكنه التنبؤ بمن سيصاب بأمراض القلب لاحقاً. ركزوا على مجموعة من النساء في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث من مبادرة صحة المرأة (WHI)، وهي مشروع ضخم يتتبع آلاف النساء على مدار سنوات عديدة.

أولاً، سأل الفريق هؤلاء النساء عن حياتهن. استخدموا استبياناً لحساب "الأحداث الحياتية الضاغطة" (SLEs) من العام الماضي، مثل وفاة أحد أفراد الأسرة، أو الطلاق، أو فقدان الوظيفة. كما أخذوا عينات دم لفحص مثيلة الحمض النووي في الخلايا. كان الأمر أشبه بالتقاط صورة فوتوغرافية لمخططات المدينة لمعرفة أي منها يحتوي على أكبر عدد من "ملاحظات التوتر" الملحقة بها.

الاكتشاف الكبير: درجة التوتر
وجد الباحثون أن النساء اللواتي أبلغن عن مستويات توتر أعلى كان لديهن نمط متميز جداً من الملاحظات اللاصقة على حمضهن النووي. لقد حددوا 841 نقطة محددة في الحمض النووي تتغير فيها المثيلة عندما يكون التوتر مرتفعاً. معظم هذه النقاط (742 منها) كانت تحتوي على عدد أقل من الملاحظات اللاصقة المعتادة (نقص المثيلة/hypomethylated)، بينما كان القليل منها يحتوي على عدد أكبر (فرط المثيلة/hypermethylated).

لجعل تتبع ذلك أسهل، أنشأ العلماء "درجة مخاطر مثيلة التوتر" (MRS). فكر في هذه الدرجة كأنها مقياس حرارة للتوتر مصنوع من الحمض النووي.

• MRS841: درجة تعتمد على جميع النقاط الـ 841 المرتبطة بالتوتر.
• MRS13: درجة أبسط تعتمد على 13 نقطة فقط، وهي الأكثر قوة وموثوقية.

ثم طرحوا السؤال: "هل تتنبأ درجة حرارة التوتر هذه بنوبة قلبية؟"
كانت الإجابة بنعم مدوية. في المجموعة الأصلية من النساء، كانت اللواتي سجلن درجة توتر أعلى (بمعنى أن حمضهن النووي بدا وكأنه مر بفترة عصيبة) أكثر عرضة للإصابة بأمراض القلب بنسبة 33% إلى 37% خلال الـ 16.7 سنة القادمة (في المتوسط) مقارنة باللواتي سجلن درجات أقل. لم يكن هذا مجرد صدفة؛ فقد أظهرت الرياضيات وجود رابط قوي جداً، حتى بعد مراعاة عوامل أخرى مثل التدخين أو الوزن.

غموض "الوسيط"
أراد الباحثون أيضاً معرفة: هل الضغط هو الذي يسبب أمراض القلب من خلال هذه التغييرات في الحمض النووي؟ اتضح أن حوالي 16.5% إلى 17.7% من السبب وراء إصابة الأشخاص المضغوطين بأمراض القلب هو بسبب تعرض حمضهم النووي لهذه العلامات بهذه الطريقة. الضغط يغير الحمض النووي، وهذه التغييرات تبدو وكأنها تدفع القلب نحو المشاكل. ليس هذا هو السبب الوحيد (فالضغط يؤثر أيضاً على النظام الغذائي والنوم)، ولكنه جزء مهم من اللغز.

اختبار النظرية على مجموعات جديدة
للتأكد من أن هذا لم يكن مجرد نزوة غريبة للمجموعة الأولى من النساء، اختبر الفريق "مقياس حرارة التوتر" الخاص بهم على مجموعتين ضخمتين أخريين من الناس: دراسة جاكسون هارت (Jackson Heart Study) (معظمهم من الرجال والنساء الأمريكيين من أصل أفريقي) ودراسة تعدد الأعراق في تصلب الشرايين (MESA) (مزيج من أعراق مختلفة ومن الجنسين).

• عملت الدرجة الأبسط (MRS13) بشكل مثالي في هذه المجموعات الجديدة، حيث تنبأت بمخاطر أمراض القلب بنفس الكفاءة التي فعلتها في المجموعة الأولى.
• أظهرت الدرجة الأكبر (MRS841) اتجاهاً مشابهاً ولكنها لم تصل تماماً إلى نفس المستوى من اليقين الإحصائي في هذه المجموعات الجديدة، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن "ملاحظات التوتر" كانت مختلفة قليًلا لدى الأشخاص الذين لم يكونوا جميعاً من النساء في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث.

التعمق في التفاصيل: من الذي يقوم بالعمل؟
هنا يصبح الأمر رائعاً حقاً. الدم ليس مجرد حساء كبير؛ بل هو مزيج من أنواع مختلفة من الخلايا، مثل الجنود (خلايا الدم البيضاء) التي تقوم بدور الدوريات في الجسم. استخدم الباحثون حيلة حاسوبية خاصة تسمى تحليل التركيب الموتري (tensor composition analysis) لمعرفة أي "جندي" تحديداً كان يحمل ملاحظات التوتر.
وجدوا أن الخلايا الوحيدة (monocytes) (وهي نوع من خلايا المناعة تعمل كأول مستجيب) كانت هي المتهم الرئيسي. من بين 841 نقطة للتوتر، كانت 133 نقطة منها تتغير تحديداً في الخلايا الوحيدة. في الواقع، كانت جميع هذه التغييرات في الخلايا الوحيدة تقريباً عبارة عن "نقص مثيلة" (فقدان الملاحظات اللاصقة)، مما يشير إلى أن التوتر يخبر هذه الخلايا المناعية بأن تخفض دروعها وتبدأ في الصراخ، وهو ما يؤدي في النهاية إلى انسداد طرق القلب.

ماذا يعني هذا (وماذا لا يعني)

يشير البحث إلى أن التوتر يترك علامة مادية ملموسة على حمضنا النووي، وتحديداً في خلايانا المناعية، وأن هذه العلامة يمكن أن تعمل كنظام إنذار مبكر لأمراض القلب. الأمر يشبه العثور على بقعة شحم على مخطط هندسي تخبرك أن الآلة على وشك أن تسخن بشكل مفرط.

ومع ذلك، فإن المؤلفين حذرون من القول بأن هذا ليس علاجاً سحرياً بعد.

• هم لم يثبتوا أن إصلاح الملاحظات اللاصقة سيوقف أمراض القلب؛ هم فقط وجدوا أن هذه الملاحظات موجودة.
• لم يتمكنوا من اختبار "مقياس حرارة التوتر" على المجموعات الأخرى من حيث مستويات التوتر، لأن تلك المجموعات لم تكن تمتلك نفس استبيانات التوتر، لذا لا يمكنهم الجزم بما إذا كانت الدرجة تتنبأ بالتوتر لدى الرجال أو الشباب، بل يمكنهم فقط القول إنها تتنبأ بأمراض القلب.
• تعتمد الدراسة على الملاحظات، لذا بينما الرابط قوي، فهي لا تثبت أن التغييرات في الحمض النووي تسبب أمراض القلب بمفردها (رغم أن الرياضيات تشير إلى أنها تلعب دوراً كبيراً).

باختختصار، يقدم لنا هذا البحث طريقة جديدة للنظر إلى التوتر: إنه ليس مجرد شعور في رأسك؛ بل هو تغيير مادي في خلاياك يتذكره جسدك، وقد يكون هذا التذكر هو المفتاح لفهم سبب كون التوتر قاسياً جداً على قلبك.