Identification and experimental validation of biomarkers associated with lipotoxicity in chronic obstructive pulmonary disease through transcriptomic and single-cell RNA sequencing analysis

مرض الانسداد الرئوي المزمن، المعروف اختصاراً بـ COPD، هو حالة طويلة الأمد تجعل التنفس صعباً. فهو يلحق الضرر بالمجاري التنفسية والأكياس الهوائية الصغيرة في الرئتين، وغالباً ما يكون ناتجاً عن التدخين أو التعرض للهواء الضار. وبينما يمكن للأطباء علاج الأعراض، فإن المرض نفسه لا يمكن عكس مساره، ولا يزال إيجاد طرق جديدة لمنعه من التفاقم يمثل تحدياً كبيراً للعلوم الطبية. أحد المجالات التي تحظى باهتمام متزايد هو كيفية تعامل الجسم مع الدهون. فتماماً كما يمكن للسكر الزائد أن يؤذي الجسم، فإن عدم التوازن في كيفية تخزين الدهون واستخدامها يمكن أن يؤدي إلى حالة تسمى "السمية الدهنية" (lipotoxicity). تحدث هذه الحالة عندما تتراكم الدهون في أماكن لا ينبغي أن تكون فيها، مما يحفز الالتهاب ويؤدي إلى تلف الخلايا. وقد اشتبه الباحثون لفترة طويلة في أن هذا الضرر المرتبط بالدهون يلعب دوراً خفياً في أمراض الرئة، لكن المشاركة الدقيقة للجينات المرتبطة بالسمية الدهنية في مرض الانسداد الرئوي المزمن لا تزال غير واضتے.

لقد وضع فريق من العلماء في مستشفى شانشي بيثون وجامعة شانشي الطبية هدفاً لحل هذا اللغز من خلال البحث عن البصمات الجينية للسمية الدهنية داخل رئات المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن. بدأوا بجمع كميات هائلة من البيانات الجينية من قواعد بيانات عامة، ومقارنة أنسجة الرئة والدم لدى الأفراد الأصحاء مقابل أولئك المصابين بالمرض. وركزوا تحديداً على قائمة من الجينات المعروفة بأنها تشارك في السمية الدهنية. ومن خلال مقاطعة هذه القائمة مع الجينات التي كانت تتصرف بشكل مختلف لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن، نجح الباحثون في حصر آلاف الاحتمالات في مجموعة صغيرة مكونة من ثمانية وعشرين جيناً بدت الأكثر صلة.

ولإيجاد اللاعبين الأكثر أهمية من بين هذه الجينات الثمانية والعشرين، استخدم الفريق خوارزميات حاسوبية قوية مصممة لرصد الأنماط. وساعدتهم هذه الأدوات في تحديد جينين محددين برزا كأكثر المؤشرات موثوقية للمرض. وجدوا أن جيناً يسمى APRT كان أقل نشاطاً بشكل ملحوظ لدى المرضى المصابين بالانسداد الرئوي المزمن مقارنة بالأصحاء. أما الجين الآخر، المعروف باسم S100A8، فقد كان أكثر نشاطاً بكثير. وللتأكد من أن هذه النتائج لم تكن مجرد مصادفة في بيانات الحاسوب، اختبر الباحثون هذه النتائج في بيئة واقعية؛ حيث جمعوا عينات دم من عشرة مرضى في مستشفاهم — خمسة مصابين بالانسداد الرئوي المزمن وخمسة غير مصابين — وقاسوا مستويات هذه الجينات مباشرة. وأكدت النتائج تنبؤات الحاسوب، حيث أظهرت أن تعبير APRT كان منخفضاً بينما أظهر S100A8 تعبيراً أعلى بكثير في عينات الانسداد الرئوي المزمن.

استخدم الباحثون بعد ذلك هذين الجينين لبناء نموذج تنبؤي، وهي أداة يمكنها تقدير خطر إصابة الشخص بالمرض بناءً على ملفه الجيني. وعندما اختبروا هذا النموذج، أثبت دقة عالية في التمييز بين الأفراد الأصحاء والمصابين بالانسداد الرئوي المزمن. وبعيداً عن التشخيص، بحثت الدراسة فيما تفعله هذه الجينات فعلياً داخل الجسم؛ حيث أظهر التحليل أن كلا الجينين مرتبطان ارتباطاً وثيقاً بمسار بيولوجي محدد يُعرف باسم "الالتصاق البؤري" (focal adhesion)، والذي يساعد الخلايا على الالتصاق بمحيطها والتواصل مع بعضها البعض. كما كشفت الدراسة أن هذين الجينين مرتبطان بقوة بسلوك الخلايا المتعادلة (neutrophils)، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تندفع إلى مواقع العدوى أو الإصابة. وفي حالات الانسداد الرئوي المزمن، توجد هذه الخلايا غالباً بأعداد أكبر، وأشارت الدراسة إلى أن المستويات العالية من S100A8 قد تكون هي التي تشجع هذا التراكم، بينما المستويات المنخفضة من APRT قد تفشل في إيقافه.

ولفهم أي الخلايا في الرئة هي التي تقود هذه العملية، لجأ الفريق إلى تقنية عالية الدقة تسمى "تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية" (single-cell RNA sequencing). تسمح هذه الطريقة للعلماء بالنظر إلى النشاط الجيني للخلايا الفردية بدلاً من مجرد متوسط عينة نسيج كاملة. وكشف هذا المنظور التفصيلي أن الخلايا البلعمية (macrophages)، وهي نوع من خلايا المناعة التي تعمل كمنظف ومدافع في الرئتين، كانت الموقع الرئيسي لحدوث هذه التغيرات الجينية. وتتبع الباحثون كيفية تغير هذه الخلايا البلعمية بمرور الوقت ووجدوا أن مستويات هذين الجينين الرئيسيين تتقلب وفق نمط محدد مع نضوج الخلايا. وهذا يشير إلى أن عملية السمية الدهنية ليست حدثاً ثابتاً، بل هي عملية ديناميكية تتطور مع تغير دور الخلايا المناعية في الرئة المصابة.

كما نظرت الدراسة إلى الأمام نحو العلاجات المحتملة. ومن خلال تحليل الأهداف الجينية لهذين الجنين، توقع الباحثون تفاعلات مع العديد من الأدوية الموجودة التي قد تؤثر عليهما. فعلى سبيل المثال، وجدوا أن بعض الأدوية يمكن أن تستهدف جين S100A8، بينما قد تؤثر أدوية أخرى على APRT. ومع أن هذه الأدوية لم تُختبر في هذه الدراسة المحددة، إلا أن تحديد هذه الأهداف يفتح باباً جديداً للعلاجات المستقبلية. وخلص الباحثون إلى أن APRT وS100A8 ليسا مجرد علامات للمرض فحسب، بل يلعبان على الأرجح دوراً في كيفية تسبب السمية الدهنية في تلف الرئتين، وإن كانت آلية العمل الدقيقة تحتاج إلى التحقق والتوضيح من خلال الدراسات التجريبية المستقبلية. ومن خلال فهم هذه الآلية، قد يتمكن الأطباء يوماً ما من تطوير علاجات تمنع تحديداً الآثار الضارة لتراكم الدهون، مما يوفر الأمل في نهج أكثر استهدافاً لإدارة مرض لا يوجد له علاج حالياً.