Novel SRRM2-Targeted CAR-T cells in a Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Patient with Extramedullary Diseases: a case report

يعد الورم النخاعي المتعدد نوعاً من السرطان يصيب الخلايا البلازمية، وهي خلايا الدم البيضاء المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة لمكافحة العدوى. في هذا المرض، تنمو هذه الخلايا بشكل خارج عن السيطرة، مما يؤدي إلى مزاحمة خلايا الدم السليمة وإتلاف العظام. بالنسبة للعديد من المرضى، يعود المرض في النهاية بعد العلاجات الأولية، ليصبح مقاوماً للأدوية القياسية. وعندما ينتشر المرض إلى ما وراء نخاع العظم إلى الأنسجة الرخوة، وهي حالة تُعرف باسم المرض خارج النخاع، يصبح المآل أكثر صعوبة. وفي السنوات الأخيرة، قدم نوع من العلاج المناعي يسمى علاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR-T) أملاً جديداً. يتضمن هذا النهج أخذ الخلايا المناعية الخاصة بالمريض، وهندستها في المختبر لتتعرف على علامة محددة على الخلايا السرطانية، ثم حقنها مرة أخرى في الجسم لمطاردة الورم. وبينما أظهرت العلاجات التي تستهدف علامة تسمى BCMA نتائج واعدة، إلا أنها قد تسبب آثاراً جانبية شديدة، وأحياناً يعود السرطان. ويبحث العلماء الآن عن أهداف جديدة على الخلايا السرطانية قد توفر طريقة أكثر أماناً وفعالية لعلاج هذه الحالات المستعصية.

في تقرير حالة حديث، وصف الباحثون تجربة رجل يبلغ من العمر ستين عاماً يعاني من ورم نخاعي متعدد منتكس ومقاوم للعلاج، والذي طور أوراماً خارج نخاع العظم. وبعد فشل العديد من العلاجات القياسية، بما في ذلك الأدوية التي تمنع إنتاج البروتين والأجسام المضادة التي تستهدف علامات سطح الخلية، أُدخل المريض في تجربة سريرية لعلاج مبتكر. وبدلاً من استهداف العلامات المعتادة، ركز هذا العلاج على بروتين يسمى SRRM2. وبينما يوجد هذا البروتين عادةً داخل نواة الخلايا السليمة، وجد الباحثون أنه في خلايا هذا المريض السرطانية، قد انتقل إلى السطح، مما جعله هدفاً مرئياً للجهاز المناعي. قام الفريق بهندسة الخلايا التائية الخاصة بالمريض لتتعرف على هذا البروتين وتهاجمه، مما خلق جيشاً مصمماً خصيصاً للبحث عن السرطان.

بدأ العلاج بجرعة قصيرة من العلاج الكيميائي لإخلاء مساحة في الجسم للخلايا الجديدة. وفي يوم الحقن، تلقى المريض جرعة من الخلايا التائية المهندسة التي تستهدف SRRM2. وفي غض-ون أسابيع، عمل العلاج بسرعة. وبحلول اليوم الحادي والعشرين، كانت الخلايا المهندسة قد تكاثرت بشكل كبير في مجرى دم المريض. وأظهرت صور الأشعة أن كتلة ورمية كبيرة بالقرب من العمود الفقري والرئتين قد اختفت تماماً. وكشف فحص نخاع العظم أن الخلايا السرطانية غير الطبيعية قد اختفت إلى حد كبير، وتلاشى ألم العظام الشديد الذي كان يعاني منه المريض. وبحلول اليوم الثامن والعشرين، حقق المريض استجابة جزئية جيدة جداً، وهي تحسن كبير حيث يتقلص المرض بشكل كبير ولكن لا يختفي تماماً. وطوال هذه العملية، ظل العلاج لطيفاً بشكل ملحوظ؛ إذ لم يعانِ المريض سوى من حمى خفيفة وارتفاع طفيف في بعض الإشارات المناعية، وهي حالة تُعرف باسم متلازمة إطلاق السيتوكين، وهي رد فعل شائع لمثل هذه العلاجات. وخلافاً للعلاجات المماثلة الأخرى التي غالباً ما تسبب التهابات شديدة أو تلفاً في الأعصاب، لم ينتج هذا النهج تلك الآثار الجانبية الخطيرة.

ومع ذلك، تسلط القصة الضدة الضوء على تحدٍ كبير في هذا المجال. فبينما كانت النتائج الأولية مبهرة، لم تبقَ الخلايا المهندسة في الجسم لفترة طويلة. وبحلول اليوم الستين، انخفض عدد الخلايا النشطة المحاربة للسرطان بشكل كبير. وفي اليوم التسعين بعد الحقن الأول، عاد السرطان بقوة، ليملاً نخاع العظم مرة أخرى. لم يطور المريض أجساماً مضادة رفضت العلاج، لذا قام الفريق بإعطاء جرعة ثانية من الخلايا المهندسة. هذه المرة، كانت الاستجابة أقل اكتمالاً، حيث قللت من الخلايا السرطانية ولكنها لم تقضِ عليها. وعلى الرغم من عودة المرض في نهاية المطاف، فقد نجا المريض لأكثر من ثمانية عشر شهراً بعد العلاج الأول، وهي مدة تشير إلى أن العلاج وفر راحة ملموسة حتى لو لم يكن علاجاً نهائياً. توفي المريض في النهاية بسبب عدوى منفصلة، لكن الحالة أثبتت أن استهداف SRRM2 يمكن أن يكون استراتيجية قابلة للتطبيق للمرضى الذين نفدت خياراتهم الأخرى.

خلص الباحثون إلى أن SRRM2 يمثل هدفاً واعداً جديداً لعلاج الورم النخاعي المتعدد، لا سيما لأولئك الذين لديهم أورام تنمو خارج نخاع العظم. أظهر العلاج دقة عالية، حيث هاجم السرطان مع حماية الخلايا السليمة، ووفر ملفاً تعريفياً أكثر أماناً من العلاجات الحالية. وكان القصور الرئيسي الملحوظ هو قصر عمر الخلايا المهندسة، والتي فشلت في البقاء لفترة كافية لمنع عودة السرطان. وهذا يشير إلى أن التحسينات المستقبلية قد تركز على مساعدة هذه الخلايا على البقاء لفترة أطول في الجسم أو دمجها مع علاجات أخرى للحفاظ على فعاليتها. وبينما لا تثبت هذه الحالة الواحدة أن العلاج يعمل للجميع، إلا أنها تقدم مثالاً واضحاً على أن استهداف هذا البروتين المحدد يمكن أن يؤدي إلى انكماش سريع للأورام وتخفيف الأعراض، مما يفتح مساراً جديداً لمزيد من البحث والتقصي.