Remimazolam versus Etomidate for Induction of General Anaesthesia in Elderly Patients: A Randomized Controlled Non-inferiority Trial
في تجربة عشوائية غير أدنى في إثبات التفوق شملت ١٨٠ مريضاً من كبار السن، أظهر ريميمازولام استقراراً ديناميكياً في العمليات الحيوية وسرعة في الحث تماثل الإيتوميديت، مع تقليل الرعاش المرتبط بالإيتوميديت وارتفاع ضغط الدم بعد التنبيب بشكل ملحوظ، رغم أنه استلزم مراقبة دقيقة بسبب انخفاض أكبر في متوسط الضغط الشرياني قبل التنبيب.
المؤلفون الأصليون:Mengzhuo Guo, Bo Yang, Han Cao, Siyi Yan, Zhibin He, Linlin Wang, Huan Zhang, Zhifeng Gao
في كل عام، يخضع الملايين من كبار السن لعمليات جراحية تتطلب منهم أن يكونوا في حالة نوم تام. بالنسبة لهؤلاء المرضى، تعتبر اللحظة التي يبدأ فيها التخدير نافذة حرجة. فمع تقدم الإنسان في العمر، تفقد أجسادهم بعض المرونة اللازمة للتعامل مع الإجهاد المفاجئ، وتصبح قلوبهم وأوعيتهم الدموية أقل قدرة على التكيف بسرعة. وعندما يغيب المريض عن الوعي، يمكن لضغط دمه أن يتأرجح بجنون؛ إما بالانخفاض الشديد مما يحرم الأعضاء من الأكسجين، أو بالارتفاع العالي مما يجهد القلب. وقد اعتمد أطباء التخدير لفترة طويلة على عقار يسمى "إيتوميدات" (etomidate) لبدء هذه العملية لأنه معروف بقدرته على الحفاظ على استقرار ضغط الدم. ومع ذلك، فإن لهذا العقار عرضًا جانبيًا مزعجًا: فهو غالبًا ما يسبب تشنجات عضلية لا إرادية مفاجئة يمكن أن تكون غير مريحة ويصعب التحكم فيها. وقد ظهر عقار جديد، وهو "ريميمازولام" (remimazolam)، كبديل محتمل، حيث يوفر طريقة سريعة جدًا لإدخال المرضى في النوم، ولكن كان على الأطباء معرفة ما إذا كان بإمكانه مضاهاة استقرار العقار القديم دون التسبب في مشاكل أخرى في الأجساد الهشة لكبار السن.
وللإجابة على ذلك، أجرى باحثون في جامعة تسينغ هوا في الصين تجربة خاضعة لرقابة دقيقة شملت 180 مريضًا مسنًا كان من المقرر خضوعهم لجراحة غير قلبية. وقسموا المرضى إلى مجموعتين: تلقت المجموعة الأولى عقار "الإيتوميدات" القياسي، وتلقت المجموعة الأخرى عقار "الريميمازولام" الجديد. وتلقت كلتا المجموعتين نفس الأدوية الإضافية لضمان غياب الوعي التام واسترخاء العضلات قبل إدخال أنبوب التنفس. وراقب الفريق المرضى بدقة متناهية، حيث تتبعوا ضغط دمهم واستخدموا جهاز مراقبة متخصص يقيس نشاط الدماغ لتحديد اللحظة التي فقدوا فيها الوعي بالضبط. وكان الهدف هو معرفة ما إذا كان العقار الجديد يمكنه الحفاظ على تغيرات ضغط الدم ضمن نطاق آمن وإحداث النوم بنفس سرعة العقار الراسخ، دون التسبب في التشنجات العضلية المرتبطة بالإيتوميديت.
وأظهرت النتائج أن العقار الجديد، ريميميزولام، قد أدى أداءً يضاهي الإيتوميديت في أهم مجالين. فعندما قاس الباحثون مدى تغير ضغط دم المرضى عن مستواهم الطبيعي الأساسي أثناء مرحلة الحث (بداية التخدير)، كان الفرق بين المجموعتين صغيرًا بما يكفي لاعتباره متكافئًا سريريًا. وبالمثل، كان الوقت المستغرق لوصول المرضى إلى حالة الغياب التام عن الوعي متطابقًا تقريبًا، حيث استغرق العقار الجديد بضع ثوانٍ أط יותר في المتوسط فقط — وهو فرق ضئيل لا يهم في غرفة العمليات الواقعية. وفي الواقع، أثبت العقار الجديد تفوقه في عدة جوانب محددة؛ فقد قضى تمامًا على التشنجات العضلية اللاإرادية التي حدثت في حوالي خُمس المرضى الذين تلقوا الإيتوميديت. كما منع الارتفاعات الحادة في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب التي تحدث غالبًا عند إدخال أنبوب التنفس، وهو رد فعل كان أكثر شيوعًا في مجموعة الإيتوميديت.
ومع ذلك، كشفت الدراسة أيضًا عن مقايضة واضحة. فبينما كان العقار الجديد ألطف على القلب أثناء إدخال أنبوب التنفس، إلا أنه تسبب في انخفاض طفيف في ضغط الدم قبل تلك اللحظة مقارنة بالعقار القديم. فقد عانى حوالي 17 بالمائة من المرضى الذين تلقوا الريميميزولام من انخفاض كبير في ضغط الدم، مقارنة بـ 10 بالمائة في مجموعة الإيتوميديت، رغم أن عدد المرضى الذين احتاجوا إلى أدوية لعلاج هذا الضغط المنخفض كان متشابهًا في كلتا المجموعتين. وخلص الباحثون إلى أن الريميميزولام يعد بديلًا حيويًا وفعالًا للمرضى المسنين، حيث يوفر تجربة أكثر سلاسة فيما يتعلق بالتحكم في العضلات والإجهاد الناتج عن عملية التنبيب. والخلاصة هي أنه بينما يوفر العقار انتقالًا أكثر لطفًا إلى الجراحة، فإنه يتطلب من الفريق الطبي مراقبة ضغط الدم بدقة في اللحظات التي تسبق وضع أنبوب التنفس لضمان عدم انخفاضه بشكل مفرط. ولا تدعي هذه الدراسة أن العقار الجديد مثالي لكل حالة، لكنها تؤكد أنه مع المراقبة الدقيقة، فإنه يوفر ملفًا تعريفيًا أكثر أمانًا للتحديات الخاصة بأجساد كبار السن.
ملخص تقني: ريميمازولام مقابل الإيتوميدات لتحريض التخدير العام لدى كبار السن
بيان المشكلة يشكل عدم الاستقرار الديناميكي الدموي أثناء تحريض التخدير العام خطراً كبيراً على المرضى المسنين بسبب التدهور الفسيولوجي المرتبط بالعمر، وانخفاض الاحتياطي القلبي الوعائي، وعبء الأمراض المصاحبة المرتفع. وبينما يُستخدم الإيتوميدات بشكل متكرر نظراً لاستقراره الديناميكي الدموي، إلا أنه يرتبط بآثار جانبية مثل الرمع العضلي (myoclonus)، وألم الحقن، والاحتمالية المحتملة لتثبيط قشر الكظر. ويقدم ريميمازولام، وهو بنزوديازيبين قصير المفعول للغاية، بديلاً محتملاً، ومع ذلك لا تزال الأدلة المقارنة المتعلقة بملفاته الديناميكية الدموية والتنويمية مقارنة بالإيتوميدات في فئة كبار السن محدودة. وتحديداً، هناك حاجة لتقييم ما إذا كان بإمكان ريميمازولام توفير بدء تخدير مقبول سريرياً مع الحفاظ على استقرار ديناميكي دموي مماثل للإيتوميدات، باستخدام نقاط نهاية موضوعية مستمدة من تخطيط كهربية الدماغ.
المنهجية كانت هذه الدراسة تجربة مستقبلية، عشوائية، محكومة، غير أدنى في التفوق (non-inferiority)، ومركزية واحدة أُجريت في مستشفى بكين تسينغهوا تشانغتشونغ.
المشاركون: 180 مريضاً من كبار السن (العمر ≥ 65 عاماً، الحالة البدنية حسب تصنيف ASA هي I–III) المقرر خضوعهم لجراحة اختيارية غير قلبية تتطلب تنبيباً رغامياً، تم توزيعهم عشوائياً بنسبة 1:1 إلى مجموعتين.
التدخلات:
المجموعة R (ريميمازولام): تلقت جرعة دفعية قدرها 0.25 ملجم/كجم على مدار 30 ثانية.
المجموعة E (إيتوميدات): تلقت جرعة دفعية قدرها 0.2 ملجم/كجم على مدار 30 ثانية.
تلقت كلتا المجموعتين لاحقاً سُوفنتانيل (0.2 ميكروغرام/كجم). وتم إعطاء روكورونيوم (0.6 ملجم/كجم) بمجرد وصول مؤشر بيسبيكترال (BIS) إلى ≤ 60.
نقاط النهاية الأولية: استخدمت الدراسة نقطتي نهاية مشتركتين لتقييم عدم الأدنى في التفوق:
ΔMAP: أقصى تغير مئوي مطلق في متوسط الضغط الشرياني (MAP) من خط الأساس أثناء التحريض (هامش عدم الأدنى في التفوق: 10%).
الوقت للوصول إلى BIS ≤ 60: الفترة الزمنية من إعطاء الدواء حتى أول قيمة لـ BIS تساوي أو تقل عن 60 (هامش عدم الأدنى في التفوق: 30 ثانية).
النتائج الثانوية: شملت الوقت للوصول إلى فقدان منعكس الرمش، ومعدل حدوث الاضطرابات الديناميكية الدموية (انخفاض ضغط الدم، ارتفاع ضغط الدم، بطء القلب، تسارع القلب)، واستخدام الأدوية الرافعة للضغط، والآثار الجانبية المرتبطة بالتحريض (الرمع العضلي، ألم الحقن، الحازوقة).
التحليل: تم إجراء تحليل بنية النية في العلاج (ITT) وتحليل البروتوكول (PP). تم إثبات عدم الأدنى في التفوق إذا ظل الحد العلوي لفاصل الثقة (CI) بنسبة 95% للفرق بين المجموعتين تحت الهامش المحدد مسبقاً.
النتائج الرئيسية
عدم الأدنى في التفوق: استوفى ريميمازولام معايير عدم الأدنى في التفوق المحددة مسبقاً لكلا نقطتي النهاية المشتركتين في كل من مجتمعي ITT وPP.
الوقت للوصول إلى BIS ≤ 60: المجموعة R (96.40 ± 28.10 ثانية) مقابل المجموعة E (91.04 ± 25.11 ثانية). كان متوسط الفرق 5.36 ثانية (فاصل ثقة 95%، -2.48 إلى 13.20)، وهو ضمن هامش الـ 30 ثانية.
ΔMAP: المجموعة R (24.78 ± 9.40%) مقابل المجموعة E (19.81 ± 9.63%). كان متوسط الفرق 4.97% (فاصل ثقة 95%، 2.17 إلى 7.77)، وهو ضمن هامش الـ 10%.
الملفات الديناميكية الدموية:
قبل التنبيب: تسبب ريميمازولام في انخفاض أكبر في متوسط الضغط الشرياني (MAP) قبل التنبيب مقارنة بالإيتوميدات.
بعد التنبيب: ارتبط الإيتوميدات باستجابة ضغط أكثر وضوحاً (ارتفاع في MAP ومعدل ضربات القلب) بعد تنبيب الرغامى وحنجرة المريء.
الاضطرابات: حدث ارتفاع ضغط الدم (المعرف بـ MAP > 120 مم زئبق) وتسارع القلب بشكل أقل تكراراً بشكل ملحوظ في مجموعة ريميمازولام (8.89% و1.11%، على التوالي) مقارنة بمجموعة الإيتوميدات (40.00% و10.00%، على التوالي). لم تختلف معدلات انخفاض ضغط الدم واستخدام الأدوية الرافعة للضغط بشكل كبير بين المجموعتين.
الآثار الجانبية:
الرمع العضلي: كان معدل حدوثه أقل بشكل ملحوظ في مجموعة ريميمازولام (0%) مقارنة بمجموعة الإيتوميدات (18.89%).
أخرى: لم تظهر فروق ذات دلالة إحصائية في ألم الحقن أو الحازوقة. لم تحدث حالات صدمة استهدافية في أي من المجموعتين.
عمق التنويم: بينما كان الوقت للوصول إلى فقدان منعكس الرمش متقارباً، كانت قيمة BIS الدنيا أثناء التحريض أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة ريميمازولام (50.00) منها في مجموعة الإيتوميدات (35.00)، مما يشير إلى أنماط مختلفة من تثبيط تخطيط كهربية الدماغ.
الأهمية والادعاءات يخلص المؤلفون إلى أن ريميمازولام (0.25 ملجم/كجم) غير أدنى في التفوق من الإيتوميدات (0.2 ملجم/كجم) فيما يتعلق بالاستقرار الديناميكي الدمي (ضمن الهوامش المحددة) وسرعة الوصول إلى حالة التنويم (BIS ≤ 60) لدى كبار السن. تسلط الدراسة الضوء على ملف تحريض متميز لريميمازولام: فهو يوفر بدءاً سريرياً مشابهاً، ولكنه يتميز بانخفاض أكبر في متوسط الضغط الشرياني قبل التنبيب، واستجابة ديناميكية دموية أقل حدة بعد التنبيب، وانخفاض ملحوظ في حدوث الرمع العضلي.
وتفترض الورقة أن ريميمازولام قد يكون بديلاً قيماً لمرضى كبار السن حيث يكون تجنب الرمع العضلي المرتبط بالإيتوميدات أو تخفيف الاستجابات السمبثاوية للتنبيب أمراً مرغوباً سريرياً. ومع ذلك، يؤكد المؤلفون أن هذه الفائدة تأتي مع تحفظ يتطلب مراقبة دقيقة لضغط الدم لإدارة الانخفاض الأكبر في متوسط الضغط الشرياني قبل التنبيب. وتحدد الدراسة ادعاءاتها صراحةً بخصائص التحريض والاستجابات الديناميكية الدموية المبكرة، مشيرة إلى أنها لم تقيم النتائج طويلة المدى مثل الهذيان بعد الجراحة، أو تثبيط قشر الكظر، أو التعافي المعرفي.