Integrated bioinformatics and clinical validation identify HBEGF and Th17 markers as potential biomarkers in Multiple Myeloma

يُعد الورم النخاعي المتعدد نوعاً من أنواع سرطان نخاع العظم، وهو النسيج الإسفنجي داخل عظامنا حيث يتم إنتاج خلايا الدم. في هذا المرض، تبدأ نوعية معينة من خلايا الدم البيضاء، تُعرف بالخلايا البلازمية، في التكاثر بشكل غير منضبط. هذه الخلايا المارقة تزيح خلايا الدم السليمة وتدمر العظام، لكنها تختبئ أيضاً داخل بيئة واقية تحميها من العلاجات القياسية. ويأتي جزء كبير من هذه الحماية من الالتهاب، وهو استجابة مناعية طبيعية تساعد الجسم عادةً على الشفاء، ولكن يمكن للسرطان أن يسخرها لخدمة نموه. لطالما اشتبه العلماء في أن الإشارات الكيميائية التي تقود هذا الالتهاب هي مفتاح سبب عودة المرض، ومع ذلك فقد كافحوا لتحديد أي من هذه الإشارات هي الأكثر أهمية للاستهداف. إن فهم هذه المحفزات الجزيئية المحددة أمر ضروري لتطوير طرق جديدة لتشخيص المرض في مراحل مبكرة وكسر حلقة المقاومة التي تمنع المرضى من البقاء في حالة الهجوع.

في دراسة حديثة، سعى الباحثون إلى رسم خريطة لهذه الإشارات الالتهابية الخفية من خلال الجمع بين التحليل الحاسوبي واسع النطاق والاختبار المباشر على عينات المرضى. بدأوا بجمع بيانات جينية من مجموعتين منفصلتين من الأشخاص، إحداهما تحتوي على عينات من نخاع العظم لمرضى الورم النخاعي المتعدد، والأخرى من أفراد أصحاء. ولأن هذه العينات جاءت من مصادر مختلفة، استخدم الباحثون أولاً أدوات حاسوبية لتسوية الاختلافات التقنية بينها، لضمان أن أي أنماط يجدونها تعود للمرض نفسه وليس لطريقة جمع البيانات. وبمجرد توحيد البيانات، قارنوا النشاط الجيني للمرضى المصابين مقابل الضوابط الأصحاء. كشفت هذه المقارنة عن مئات الجينات التي كانت تتصرف بشكل مختلف، لكن الفريق ركز بشكل خاص على تلك الجينات المعروفة بتورطها في الالتهاب. ومن هذه القائمة المفلترة، حددوا مجموعة أساسية مكونة من اثنين وعشرين جيناً كانت متغيرة باستمرار في وجود السرطان.

لفهم كيفية عمل هذه الجينات الاثنين والعشرين معاً، قام الباحثون ببناء خريطة رقمية لتفاعلاتها، بحثاً عن أكثر اللاعبين مركزية في الشبكة. سلطت هذه العملية الضوء على تسعة جينات رئيسية تعمل كـ "محاور"، حيث تتصل بالعديد من العناصر الأخرى ومن المرجح أنها تقود سلوك المرض. ومن بين هذه الجينات، برز جين يُسمى HBEGF كجين ذي أهمية خاصة. أشارت التحليلات الحاسوبية إلى أن هذا الجين لم يكن نشطاً بمفرده فحسب، بل كان مرتبطاً ارتباطاً وثيقاً بنوع معين من الخلايا المناعية يُسمى خلية Th17. هذه الخلايا هي جزء من نظام الدفاع في الجسم، ولكن في هذا السياق، بدا أنها تساهم في البيئة الالتهابية التي تساعد السرطان على الازدهار. كما وجدت الدراسة أن نشاط هذه الجينات كان مرتبطاً بقوة بالمسارات التي تساعد الخلايا على البقاء في ظروف نقص الأكسجين ومقاومة الإجهاد، مما يفسر بشكل أكبر كيف يحافظ السرطان على موطئ قدمه في نخاع العظم.

وللتأكد من أن هذه النتائج الحاسوبية ليست مجرد نظريات، انتقل الفريق إلى مرحلة التحقق الواقعي باستخدام عينات من مرضى في مستشفى محلي. جمعوا نخاع العظم والدم من خمسين مريضاً يعانون من الورم النخاعي المتعدد في مراحل مختلفة من المرض، جنباً إلى جنب مع عينات من عشرة متطوعين أصحاء. وباستخدام تقنيات مختبرية قياسية، قاموا بقياس المستويات الفعلية للجزيئات الرئيسية في هذه العينات. أكدت النتائج التنبؤات الحاسوبية: فقد كان جين HBEGF أعلى بشكل ملحوظ في نخاع عظم المرضى المصابين بالمرض مقارنة بالأصحاء. علاوة على ذلك، ارتفعت مستويات HBEGF بالتزامن مع علامات خلايا Th17، وتحديداً بروتين يُسمى IL-17A ومنظم يُسمى RORγt. لوحظ هذا التزامن عبر جميع مراحل المرض، مما يشير إلى وجود رابط مستمر بين هذا الجين المحدد والاستجابة المناعية الالتهابية.

كما قام الباحثون بقياس كمية بروتين HBEGF وIL-17A الطافية في دم المرضى. ووجدوا أن تركيز HBEGF في دم المرضى كان أكثر من ضعف تركيزه لدى الأصحاء، بمتوسط قدره 156.8 بيكوجرام لكل ميليلتر مقارنة بالمستويات المنخفضة جداً في مجموعة الضبط. وبالمثل، كان بروتين IL-17A مرتفعاً، حيث وصل متوسطه إلى 150.47 بيكوجرام لكل ميليلتر لدى المرضى. أكدت هذه القياسات أن التغيرات الجينية المشاهدة في نخاع العظم تنعكس في الدورة الدموية الجهازية، مما يعني إمكانية اكتشاف هذه الجزيئات من خلال اختبار دم بسيط. كما أظهرت الدراسة أن الجينات التسعة المحورية، بما في ذلك HBEGF، كانت فعالة للغاية في التمييز بين المرضى المصابين بالمرض والأشخاص الأصحاء، مع مؤشرات إحصائية تشير إلى إمكانات تشخيصية قوية.

بينما تشير النتائج إلى وجود صلة واضحة بين HBEGF والبيئة الالتهابية لخلية Th17 في الورم النخاعي المتعدد، يلاحظ المؤلفون بحذر أن هذه الدراسة تثبت وجود ارتباط وليس علاقة سببية مباشرة. تُظهر الأبحاث أن هذه العلامات ترتفع معاً وهي موجودة في المرض، لكنها لا تثبت بعد أن HBEGF يتسبب مباشرة في تنشيط خلايا Th17 أو أن إيقاف HBEGF سيوقف السرطان. اعتمدت الدراسة على عدد قليل نسبياً من عينات المرضى للتحقق السريري، كما أن البيانات الجينية الأولية جاءت من مجموعات خلوية مختلطة في نخاع العظم بدلاً من الخلايا السرطانية المعزولة وحدها. ورغم هذه القيود، يوفر العمل مجموعة ملموسة من الأهداف للتحقيقات المستقبلية. فمن خلال تحديد HBEGF ومسار Th17 كزوج من الإشارات المنسقة، تقدم الدراسة اتجاهاً جديداً للباحثين الساعين لفهم الجذور الالتهابية للمرض وتطوير علاجات قد تعطل هذا التحالف المحدد بين السرطان وبيئته الواقية.