Exploring human bromodomain-containing protein 2 (BRD2) genetic variants in juvenile myoclonic epilepsy (JME): Insights from genetic and gene enrichment analysis

الصرع هو حالة تطلق فيها الإشارات الكهربائية في الدماغ بشكل غير متزامن، مما يسبب نوبات تشنجية. وبينما ترتبط العديد من أشكال هذه الحالة بجينات محددة، فإن نوعاً يُسمى "صرع الرمع العضلي الشبابي" (JME)، غالباً ما يظهر لدى المراهقين والشباب. ويتميز هذا النوع بانتفاضات عضلية مفاجئة، تحدث عادةً فور الاستيقاظ من النوم، ويمكن أن تشمل أيضاً تشنجات في كامل الجسم. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن صرع الرمع العضلي الشبابي ينتقل عبر العائلات، مما يشير إلى سبب وراثي قوي، لكن المفاتيح الجينية الدقيقة التي تحفزه ظلت مخفية جزئياً. أحد الجينات المثيرة للاهتمام بشكل خاص هو BRD2. يعمل هذا الجين مثل مدير لدليل تعليمات الخلية، حيث يساعد في تحديد أي الجينات يتم تشغيلها أو إيقافها عن طريق قراءة العلامات الكيميائية الموجودة على تغليف الحمض النووي (DNA). ولأن هذا الجين يقع في منطقة من كروموسوماتنا تم ربطها بالصرع لعقود، فقد اشتبه الباحثون في أنه يلعب دوراً في المرض، لكنهم احتاجوا لمعرفة ما إذا كانت التغيرات المحددة في شفرته هي التي تسبب المشكلة فعلياً لدى المرضى.

وضع فريق من الباحثين نصب أعينهم هدفاً يتمثل في العثور على هذه التغييرات المحددة من خلال الفحص الدقيق للحمض النووي لأشخاص تم تشخيص إصابتهم بصرع الرمع العضلي الشبابي. فقد جمعوا مجموعة مكونة من 55 مريضاً من عيادات في الهند وقارنوا شفرتهم الجينية بمجموعة من 55 شخصاً سليماً لا يعانون من الصرع. ركز العلماء بحثهم على قسم محدد من جين BRD2، يُعرف باسم "الإكسون 13" (exon 13)، وهو جزء من الجين يوفر التعليمات لبناء البروتين. وباستخدام طريقة قياسية لقراءة تسلسل الحمض النووي، فحصوا المادة الوراثية من عينات الدم الخاصة بالمرضى. ووجدت الدراسة أن المرضى لم يكونوا مجموعة متجانسة؛ إذ كان نصفهم تقريباً مراهقين تتراوح أعمارهم بين 13 و18 عاماً، بينما كان الباقون أطفالاً أو شباباً. وكانت المجموعة منقسمة بالتساوي بين الرجال والنساء، كما تم تسجيل قياساتهم الجسدية، مثل الطول والوزن، لضمان الحصول على صورة واضحة لصحة المشاركين.

وعندما قارن الباحثون الحمض النووي للمرضى بالمجموعات الضابطة السليمة، اكتشفوا أن التغيرات الطفرية في جين BRD2 قد حُدِّدت لدى 39 من المشاركين المصابين بصرع الرمع العضلي الشبابي. كانت هذه التغييرات عبارة عن تعديلات صغيرة في الحروف الكيميائية التي تشكل الشفرة الوراثية. وكان التغيير الأكثر شيوعاً يتضمن استبدال الحرف G بالحرف A في موضع محدد من التسلسل، وهو ما ظهر في ما يقرب من 30 بالمائة من عينات المرضى. وشملت التغييرات المتكررة الأخرى استبدال C بحرف T، وحرف G آخر بحرف A. لم تكن هذه الأخطاء عشوائية؛ إذ كانت الأنماط متسقة بما يكفي للإيحاء بأنها اختلافات ذات مغزى مرتبطة بالحالة. وقد سجل الباحثون هذه التسلسلات الجينية الجديدة في قاعدة بيانات عامة حتى يتمكن العلماء الآخرون من دراستها لاحقاً.

ولفهم ما قد تعنيه هذه التغييرات بالنسبة للجسم، استخدم الفريق أدوات حاسوبية لتحليل كيفية عمل بروتين BRD2 ومع من يتفاعل. ووجدوا أن بروتين BRD2 متورط بعمق في الآليات الأساسية للخلية، وتحديداً في كيفية تعبئة وفك حزم الحمض النووي. فهو يساعد في تنظيم الحمض النووي بحيث يمكن للخلية قراءة تعليماتها بشكل صحيح، وهي عملية ضرورية لصنع خلايا جديدة والحفاظ على بنية الجسم. وأظهر التحليل أن BRD2 يعمل بشكل وثيق مع بروتينات أخرى لإدارة دورة الخلية والتحكم في كيفية التعبير الجيني. ومن المثير للاهتمام أيضاً أن الدراسة سلطت الضوء على أن هذا البروتين نفسه مشارك في مسارات متعلقة بالسرطان، مما يشير إلى أن الآليات التي تتحكم في نمو الخلايا وقراءة الجينات مشتركة عبر أمراض مختلفة.

وخلص الباحثون إلى أن التغييرات المحددة التي وجدوها في جين BRD2 قد تساهم على الأرجح في تطور صرع الرمع العضلي الشبابي. فمن خلال تغيير بنية بروتين BRD2، قد تؤدي هذه الاختلافات الجينية إلى تعطيل التوازن الدقيق لكيفية تنظيم خلايا الدماغ لنشاطها. ورغم أن الدراسة لا تثبت أن هذه التغيات هي السبب الوحيد للمرض، إلا أنها تقدم دليلاً قوياً على أنها عامل مهم. وتشير النتائج إلى أن فهم كيفية إدارة BRD2 للتعليمات الجينية للخلية قد يفتح آفاقاً جديدة للعلاج. فإذا تمكن العلماء من معرفة كيفية تصحيح أو تعويض هذه الأعطال الجينية، فقد يكون من الممكن تطوير علاجات تستهدف السبب الجذري للنوبات بدلاً من مجرد إدارة الأعراض. ويضيف هذا العمل قطعة حاسمة في أحجية الصرع، مما يدفع المجال خطوة أقرب نحو فهم أعمق لسبب حدوث خلل في إشارات الدماغ لدى بعض الناس.