ALDOB influences β-cell insulin secretion through modulating GLP-1R signaling in type 2 diabetes

داخل جسم الإنسان، تعمل مجموعات صغيرة من الخلايا تسمى "الجزر" كمركز قيادة للتحكم في سكر الدم. وداخل هذه المجموعات، تقع على عاتق خلايا متخصصة تُعرف باسم "خلايا بيتا" مسؤولية إفراز الأنسولين، وهو الهرمون الذي يسمح للجسم باستخدام السكر لإنتاج الطاقة. في الشخص السليم، عندما يرتفع سكر الدم بعد الوجبة، تشعر خلايا بيتا هذه بالتغيير وتفرز الكمية المناسبة من الأنسولين لإعادة المستويات إلى وضعها الطبيعي. ومع ذلك، في مرض السكري من النوع الثاني، يبدأ هذا النظام في الفشل؛ حيث تتوقف الخلايا إما عن إنتاج كمية كافية من الأنسولين أو تصبح غير قادرة على الاستجابة لاحتياجات الجسم، مما يؤدي إلى مستويات عالية وخطيرة من سكر الدم تسبب ضررًا للأعضاء بمرور الوقت. لعقود من الزمن، فهم العلماء الآليات الأساسية لكيفية عمل خلايا بيتا، لكن الأسباب المحددة لفشلها في مرض السكري ظلت لغزًا. وقد ركزت الأبحاث الحديثة على كيفية معالجة هذه الخلايا للسكر وكيفية تواصلها مع الإشارات الأخرى في الجسم لتقرير متى تفرز الأنسولين.

كشفت دراسة جديدة قادها باحثون من جامعة مدينة هونغ كونغ وعدة مؤسسات في الصين عن آلية مفاجئة تفسر سبب توقف خلايا بيتا أحيانًا عن العمل بشكل صحيح. فقد اكتشف الفريق أن بروتينًا محددًا، كان يُعتقد سابقًا أنه مجرد مساعد في تكسير السكر، يلعب في الواقع دورًا حاسمًا في التحكم في قدرة الخلية على إفراز الأنسولين. فعندما يغيب هذا البروتين أو يتغير، تفقد خلايا بيتا قدرتها على الاستجابة للإشارات التي تخبرها بالعمل، على الرغم من أن إنتاج الطاقة الأساسي في الخلية يظل سليمًا. ويتحدى هذا الاكتشاف الرؤية القديمة التي كانت تعتبر فشل خلايا بيتا ناتجًا فقط عن نقص الطاقة أو الضرر المباشر، مشيرًا بدلاً من ذلك إلى "مفتاح داخلي معقد" يعلق في وضعية "الإيقاف" (off).

بدأ الباحثون بالنظر في "الجزر" من أشخاص مصابين بالسكري من النوع الثاني ومن فئران أصيبت بالمرض. ووجدوا أن نسخة محددة من بروتين يسمى "ألدولاز"، والمعروف باسم ALDOB، كانت موجودة بكميات أكبر بكما هو معتاد. في الماضي، اعتقد العلماء أن الألدولاز كان مجرد إنزيم، أي أداة تساعد في تكسير جزيئات السكر لإنتاج الطاقة. واشتبه الفريق في أنه نظرًا لوفرة ALDOB في الخلايا المصابة بالسكري، فقد يكون هو المفتاح لفهم المرض. ولاختبار ذلك، صنعوا فئرانًا معدلة وراثيًا بحيث تفتقر إلى بروتين ALDOB تحديدًا في خلايا بيتا الخاصة بها. توقعوا أنه إذا كان ALDOB مجرد مساعد للطاقة، فإن إزالته ستجعل الخلايا ضعيفة فحسب. وبدلاً من ذلك، وجدوا شيئًا متناقضًا: كانت الفئران التي تفتقر إلى ALDOB تعاني من مشاكل شديدة في إفراز الأنسولين، حتى عندما كانت تتناول نظامًا غذائيًا طبيعيًا. وهذا يشير إلى أن ALDOB يفعل شيئًا أكثر أهمية من مجرد المساعدة في هضم السكر؛ إذ يعمل كمنظم لنظام التواصل في الخلية.

لفهم كيفية عمل هذا البروتين، تعمق العلماء في الآلات الداخلية للخلية. واكتشفوا أن ALDOB لا ينظم إفراز الأنسولين عن طريق تكسير السكر، بل يتفاعل مع بروتين آخر يسمى IGFBP5. في الظروف العادية، يحتجز ALDOB بروتين IGFBP5 في الجزء الرئيسي من الخلية، مما يمنعه من الانتقال إلى النواة، وهي مركز التحكم حيث تُقرأ الجينات. وعندما يغيب ALDOB، يصبح IGFBP5 حرًا للانتقال إلى النواة. وبمجرد دخوله، يعمل مثل مفتاح يرفع "مستوى الصوت" لجين يسمى GNAI2. ينتج هذا الجين بروتينًا يقوم فعليًا بإسكات الإشارات التي تخبر خلية بيتا بإفراز الأنسولين. الأمر يشبه وجود راديو في الخلية يستقبل إشارة للبدء في العمل، ولكن بدون ALDOB، يتم رفع مقبض الصوت الخاص بإشارة "التوقف" إلى أقصى حد، مما يؤدي إلى طغيانها على أمر "البدء". وتفسر هذه الآلية سبب فشل الخلايا في إفراز الأنسولين حتى عندما يكون لديها الكثير من السكر لمعالجته.

كما كشفت الدراسة أن هذه المشكلة تزداد سوءًا في سياق مرض السكري. فعندما أطعم الباحثون الفئران نظامًا غذائيًا عالي الدهون والسكريات لمحاكاة العادات الغذائية البشرية الحديثة، أدت قلة ALDOB إلى انخفاض سريع وحاد في إنتاج الأنسولين. أصبحت الخلايا غير قادرة على الاستجابة لاحتياجات الجسم، وطورت الفئران أعراض السكري بشكل أسرع من تلك التي تمتلك مستويات طبيعية من البروتين. ومن المثير للاهتمام أن الباحثين وجدوا أنه في الأشخاص المصابين بالسكري من النوع الثاني، كان عدد خلايا بيتا التي تعاني من هذه المشكلة المحددة —أي انخفاض ALDOB وارتفاع IGFBP5— أعلى بكثير مما هو عليه لدى الأصحاء. وهذا يشير إلى أن الجسم قد يحاول التعويض عن ارتفاع سكر الدم بإنتاج المزيد من ALDOB، ولكن في بعض الخلايا، ينهار هذا النظام، مما يؤدي إلى حالة لا تستطيع فيها الخلايا القيام بوظيفتها.

ولعل الجزء الأكثر واعدًا في هذا الاكتشاف هو كيف يفتح بابًا جديدًا للعلاج. فقد وجد الباحثون أن بروتين GNAI2، الذي تم تفعيله بواسطة البروتين المارق IGFBP5، هو أيضًا هدف لفئة من الأدوية تسمى "ناهضات مستقبلات GLP-1". تُستخدم هذه الأدوية حاليًا لعلاج السكري لأنها تساعد الجسم على إفراز المزيد من الأنسولين. ومع ذلك، بمرينة الوقت، يمكن أن يصبح الجسم أقل حساسية لهذه الأدوية، وهي ظاهرة تُعرف باسم "فقدان الحساسية". وأظهرت الدراسة أنه من خلال منع نشاط GNAI2، استطاع الباحثون استعادة قدرة الخلية على الاستجابة لهذه الأدوية. وفي التجارب، أدى دمج دواء يمنع GNAI2 مع أدوية السكري القياسية إلى إفراز أقوى بكثير للأنسولين مقارنة باستخدام الدواء القياسي وحده. وهذا يشير إلى أن استهداف هذا المسار الداخلي المحدد يمكن أن يساعد في التغلب على المقاومة التي قد يطورها المرضى تجاه العلاجات الحالية.

كما وضحت الدراسة ما ليس عليه هذا البروتين. اختبر الباحثون ما إذا كان فقدان ALDOB يعني ببساطة أن الخلايا لديها طاقة أقل؛ فوجدوا أن الخلايا لا تزال تنتج طاقة كافية للعمل، وأن المشكلة تكمن بحت في مسار الإشارات. كما اختبروا نسخة من البروتين لا يمكنها تكسير السكر ولكن لا تزال قادرة على التفاعل مع البروتينات الأخرى، ووجدوا أن هذه النسخة لا تزال قادرة على إنقاذ الخلايا. وقد أكد هذا أن دور البروتين في إفراز الأنسولين منفصل عن وظيفته في استقلاب السكر. تقدم الدراسة صورة واضحة لسلسلة من الأحداث: فقدان ALDOB يسمح لـ IGFBP5 بالدخول إلى النواة، مما يؤدي لتفعيل GNAI2، والذي يقوم بدوره بإيقاف إشارة إفراز الأنسولين.

يغير هذا البحث الطريقة التي يفكر بها العلماء في فشل خلايا بيتا؛ فهو ينقل التركيز من مجرد نقص الوقود إلى انهيار معقد في شبكة التواصل الداخلي للخلية. ومن خلال تحديد البروتينات المحددة المشاركة في هذه العملية، تقدم الدراسة هدفًا جديدًا للعلاجات المستقبلية. فبدلاً من مجرد محاولة إجبار الخلايا على العمل بجهد أكبر، قد يتمكن الأطباء يومًا ما من إصلاح "المفتاح المكسور" الذي يملي عليها التوقف. يسلط هذا العمل الضوء على أنه حتى في مرض شائع مثل السكري من النوع الثاني، لا تزال هناك آليات خفية تنتظر الاكتشاف، وأن فهم هذه التفاعلات الجزيئية الدقيقة يمكن أن يؤدي إلى طرق أكثر فعالية لإدارة هذه الحالة لملايين البشر.