Integrative Machine Learning Discovery of a Robust miRNA Signature for Oral Squamous Cell Carcinoma

يُعد سرطان الخلايا الحرشفية الفموية شكلاً خطيراً من أنواع السرطان الذي يصيب بطانة الفم، بما في ذلك اللسان واللثة وباطن الخدين. وهو النوع الأكثر شيوعاً لسرطانات الرأس والعنق، حيث يمثل الغالبية العظمى من الحالات في هذه الفئة. وفي الوقت الحالي، غالباً ما يشخص الأطباء هذا المرض بعد وصوله إلى مرحلة متقدمة، مما يقلل بشكل كبير من فرص العلاج الناجح والبقاء على قيد الحياة. وتعتمد الطرق القياسية للكشف عن هذه الأورام على الفحص البدني والخزعات الجراحية، حيث يتم استئصال قطعة من الأنسجة. ويمكن لهذه الأساليب أن تغفل عن العلامات المبكرة للمرض، كما أنها ليست سهلة التنفيذ دائماً في كل بيئة طبية. ونظراً لهذه القيود، يبحث العلماء بشكل عاجل عن طرق أفضل للكشف عن السرطان مبكراً باستخدام أدوات بسيطة وغير جراحية.

ويتضمن أحد المسارات الواعدة البحث عن جزيئات طبيعية صغيرة تسمى "الميكرو آر إن إيه" (microRNAs). وهي قطع صغيرة من المادة الوراثية تستخدمها الخلايا للتحكم في كيفية سلوك الجينات الأخرى. وفي الأجسام السليمة، تساعد هذه الجزيئات في إدارة نمو الخلايا وموتها، ولكن في حالات السرطان، غالباً ما تخرج عن السيطرة، فإما تساعد الورم على النمو أو تفشل في إيقافه. وعندما تموت الخلايا السرطانية أو تتعرض للإجهاد، فإنها تطلق هذه الـ "ميكرو آر إن إيه" في الدم واللعاب، حيث تظل مستقرة ومحمية. وهذا يجعلها "علامات حيوية" محتملة، أو إشارات بيولوجية، يمكن اكتشافها عبر فحص دم بسيط للكشف عن وجود السرطان دون الحاجة إلى جراحة. ومع ذلك، كان العثور على مجموعة موثوقة من هذه الإشارات أمراً صعباً لأن الدراسات الفردية غالباً ما تشمل عدداً قلي من المرضى، مما يجعل من الصعب التأكد من النتائج، كما يصعب مقارنة البيانات من المختبرات المختلفة.

وقد سعى فريق من الباحثين من جامعة رفاع الدولية في باكستان لحل هذه المشكلة من خلال دمج قوة قواعد البيانات العامة الضخمة مع تقنيات تعلم الحاسوب الحديثة. وبدلاً من الاعتماد على دراسة واحدة صغيرة، قاموا بجمع معلومات من مجموعات بيانات متعددة موجودة بالفعل تحتوي على الملفات التعريفية الجينية لأنسجة سرطان الفم لآلاف المرضى والأصحاء. وكان هدفهم هو استخدام هذه المجموعات الهائلة من البيانات لتحديد مجموعة محددة من الـ "ميكرو آر إن إيه" التي تظهر باستمرار لدى مرضى السرطان. ثم اختبروا ما إذا كان يمكن اكتشاف هذه المجموعة من الإشارات، التي وُجدت أصلاً في عينات الأنسجة، في عينات الدم أيضاً، وهو ما سيكون المفتاح لإنشاء اختبار تشخيصي غير جراحي.

بدأ الباحثون بدمج البيانات من سبعة مستودعات عامة مختلفة وقاعدة بيانات وطنية رئيسية للسرطان. وقاموا بتنظيف وتوحيد هذه المعلومات بعناية لضمان أن الاختلافات في كيفية جمع البيانات لن تؤدي إلى تضليل النتائج. وباستخدام خوارزميات حاسوبية متقدمة، حللوا الملفات الجينية لمعرفة أي من الـ "ميكرو آر إن إيه" كانت الأكثر اختلافاً بين مرضى السرطان والأفراد الأصحاء. واختبروا خمسة أنواع مختلفة من النماذج الحاسوبية لمعرفة أي منها يمكنه التمييز بشكل أفضل بين المجموعتين. وتضمنت العملية تدريب الحاسوب على التعرف على الأنماط في البيانات، ثم اختباره بصرامة لقدرته على تقديم تنبؤات صحيحة على بيانات جديدة لم يسبق له رؤيتها.

وكشف التحليل عن بصمة مستقرة مكونة من ثلاثين "ميكرو آر إن إيه" محددة ترتبط ارتباطاً وثيقاً بسرطان الفم. ومن بين هذه الجزيئات، كان هناك بعض الجزيئات التي عرفها العلماء مسبقاً بارتباطها بالمرض، مثل miR-21، المعروف بقدرته على تعزيز نمو السرطان، و miR-146b-5p، الذي يعمل كمثبط للأورام. كما سلطت الدراسة الضوء على عدة مرشحات أخرى أقل دراسة لم تكن معروفة على نطاق واسع من قبل. وعندما طبق الباحثون أفضل نموذج حاسوبي أداءً، والذي استخدم طريقة تسمى "الانحدار اللوجستي"، على مجموعة مستقلة من عينات الدم من المرضى، نجح النموذج في التمييز بين حالات السرطان والأصحاء. حقق النموذج مقياس دقة يُعرف بـ (AUC) قدره 0.67. ورغم أن هذا الرقم يشير إلى أداء متوسط وليس اختباراً مثالياً، إلا أنه يعد اكتشافاً هاماً لأنه يثبت أن نمطاً من الإشارات الموجودة في الأنسجة يمكن بالفعل اكتشافه في الدم.

وتشير الدراسة إلى أن هذا النهج المتمثل في دمج مجموعات بيانات الأنسجة الكبيرة مع تعلم الآلة يمكن أن يتغلب على نقص الدراسات الكبيرة القائمة على الدم، والتي أعاقت التقدم في هذا المجال لفترة طويلة. ومن خلال التحقق من النتائج على مجموعة مستقلة من عينات المصل الدائر، أثبت الباحثون أن نتائجهم ليست مجرد صدفة لمجموعة محددة من المرضى. فقد أظهر النموذج قدرته على تعميم تعلمه على بيانات جديدة، محافظاً على قدرته على تحديد المرض عبر مجموعات مختلفة. واستخدم الباحثون طريقة تسمى تحليل (SHAP) لفهم أي "ميكرو آر إن إيه" محددة كانت الأكثر أهمية لقرار الحاسوب، مما أكد أن النموذج يعتمد على إشارات ذات صلة بيولوجية وليس على ضوضاء عشوائية.

ولا يدعي هذا العمل أنه قد حل مشكلة تشخيص سرطان الفم، ولا يشير إلى أن هذا الاختبار المحدد جاهز للاستخدام الفوري في العيادات. إن أداء النموذج على عينات الدم كان متواضعاً، مما يعكس الواقع المعقد المتمثل في أن الإشارات الجينية في الدم هي انعكاس جزئي وأحياناً مليء بالضجيج لما يحدث داخل الورم. وتساهم عوامل مثل كيفية جمع الدم، والمنصة المستخدمة لقياس الجزيئات، والاختلافات البيولوجية بين المرضى، في هذا التباين. ومع ذلك، توفر الدراسة أساساً متيناً للأبحاث المستقبلية؛ فهي تثبت أن النهج المدفوع بالحاسوب يمكنه بنجاح غربلة كميات هائلة من البيانات العامة للعثور على مجموعة متماسكة من العلامات الحيوية التي تحمل وعوداً للتشخيص غير الجراحي.

إن تحديد لوحة الثلاثين "ميكرو آر إن إيه" يوفر نقطة انطلاق ملموسة لمزيد من التحقق. وقد أشار الباحثون إلى أن هذه اللوحة تتضمن كلاً من الجزيئات المعروفة المرتبطة بالسرطان والمرشحات الجديدة التي لم تصبح مرئية إلا لأن الدراسة كانت كبيرة بما يكفي لاكتشافها. وهذا يشير إلى أن الإمكانات الحقيقية للاختبار القائم على الدم لسرطان الفم قد تكمن في مزيج من العديد من الإشارات الصغيرة بدلاً من "رصاصة سحرية" واحدة. ومن المرجح أن تكون الخطوات التالية هي اختبار هذه المجموعة المحددة من ثلاثين جزيئاً في مجموعات أكبر وأكثر تنوعاً من المرضى لمعرفة ما إذا كان يمكن تحسين الدقة. وحتى ذلك الحين، تقف هذه الدراسة كمثال واضح على كيفية دمج البيانات الموجودة مع الأدوات الحسابية الحديثة لدفع هذا المجال إلى الأمام، وتحويل مجموعة مجزأة من الدراسات الصغيرة إلى فرضية موحدة وقابلة للاختبار من أجل إنقاذ الأرواح.