Reduced CXCL1 expression promotes context-dependent tumour aggressiveness in triple-negative breast cancer

إن سرطان الثدي ليس مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة، التي يتصرف كل منها بطريقته الخاصة. ومن بين هذه الحالات، تبرز نسخة عدوانية للغاية تُعرف باسم سرطان الثدي ثلاثي السلبية، لأنها تفتقر إلى المستقبلات المحددة التي يستهدفها الأطباء عادةً بالعلاجات الهرمونية القياسية. وهذا يترك المرضى بخيارات علاجية أقل وخطر أعلى لانتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم، مثل الرئتين أو الدماغ. في الجسم، تتواصل الخلايا باستمرار عبر إطلاق إشارات كيميائية تسمى "الكيماويات" (chemokines). فكر في هذه الإشارات كرسائل نصية تخبر الخلايا الأخرى أين تذهب أو ماذا تفعل. إحدى هذه الرسائل، وتسمى CXCL1، معروفة بجذب الخلايا المناعية وتوجد غالباً بكميات كبيرة في الأورام. ولفترة طويلة، افترض العلماء أنه بما أن هذه المادة الكيميائية مرتبطة بالالتهاب والنشاط المناعي، فلا بد أنها تساعد السرطان على النمو والانتشار، مما يجعلها "شريراً" في قصة هذا المرض.

لقد وضع فريق من الباحثين هدفاً لاختبار هذا الافتراض من خلال النظر عن كثب فيما يحدث عندما يتم إزالة هذه الإشارة الكيميائية المحددة من خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية. ومن خلال العمل مع خلايا مستزرعة في المختبر واستخدام بيض الدجاج المخصب كنموذج اختبار حي، اكتشفوا أن القصة أكثر تعقيداً بكثير من مجرد "شرير" بسيط. فعندما قاموا بإسكات الجين المسؤول عن إنتاج CXCL1، لم تصبح الخلايا السرطانية أضعف أو تتوقف عن النمو، بل أصبحت أكثر خطورة. فقد تحركت الخلايا التي تفتقر إلى هذه الإشارة الكيميائية بشكل أسرع، وغزت المناطق المحيطة بها بسهولة أكبر، وشكلت تجمعات أكبر وأكثر قوة. وفي نموذج البيضة الحية، نمت الأورام التي تفتقر إلى CXCL1 بشكل أكبر بكثير وأرسلت المزيد من الخلايا السرطانية مسافرة إلى الأنسجة المحيطة، مما يحاكي انتشار الورم النقلي (metastasis). كما اطلع الباحثون على بيانات المرضى البشريين ووجدوا أن أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من هذه المادة الكيميائية في أورامهم مالوا إلى امتلاك فترات بقاء أقصر مقارنة بمن لديهم مستويات أعلى.

تشير الدراسة إلى أنه في السياق المحدد لسرطان الثدي ثلاثي السلبية، قد تعمل هذه الإشارة الكيميائية في الواقع كـ "مكبح" للمرض بدلاً من كونها "دواسة وقود". وبينما من المعروف جيداً أن الالتهاب يمكن أن يغذي السرطان أحياناً، فإن هذه النتائج تشير إلى أنه في هذا النوع الفرعي العدواني تحديداً، قد يكون وجود CXCL1 جزءاً من آلية دفاع طبيعية تبقي الورم تحت السيطرة. فعندما تتوقف الخلايا السرطانية عن إنتاجه، يبدو أنها تفقد قيداً كان يحد من قدرتها على الانتشار بشكل طبيعي. وقد لاحظ الباحثون أن الخلايا ذات المستويات العالية من CXCL1 كانت مرتبطة بعلامات الالتهاب، بينما أظهرت الخلايا التي تفتقر إليه سمات مرتبطة بالخلايا الجذعية والقدرة على تغيير الشكل والحركة، وهي خطوات رئيسية في عملية الانتشار (metastasis). هذا لا يعني أن المادة الكيميائية جيدة للمريض بشكل عام، ولكن غيابها يزيل حاجزاً كان الورم نفسه يحافظ عليه.

وللوصول إلى هذه الاستنتاجات، استخدم العلماء مجموعة متنوعة من الطرق لمراقبة السرطان من زوايا مختلفة. بدأوا بتحليل قواعد بيانات ضخمة لمعلومات المرضى، وهو ما أكد أن الأشخاص المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبية الذين لديهم مستويات منخفضة من CXCL1 لم يعيشوا لفترات طويلة مثل أولئك الذين لديهم مستويات عالية. ثم انتقلوا إلى المختبر، حيث استخدموا تقنية لإيقاف الجين الخاص بـ CXCL1 في الخلايا السرطانية المزروعة في أطباق. وراقبوا هذه الخلايا عن كثب، وقاسوا مدى المسافة التي قطعتها عبر سطح ما ومدى قدرتها على غزو حاجز يحاكي الأنسجة. وفي كل اختبار، كانت الخلايا التي تفتقر إلى الإشارة الكيميائية أكثر عدوانية. كما قاموا بتنمية الخلايا في كرات ثلاثية الأبعاد، والتي تشبه إلى حد كبير كيفية نمو الأورام داخل الجسم، ووجدوا أن الخلايا التي تفتقر إلى CXCL1 شكلت كرات أكبر.

وقد ذهب الفريق باستقصائهم خطوة أبعد عبر تنمية الخلايا السرطانية على غشاء جنين دجاجة نامٍ. يسمح هذا النموذج للعلماء بمراقبة كيفية نمو وانتشار الورم في نظام حي دون التعقيد الكامل لجسم الإنسان. وضعوا خلايا بمستويات طبيعية من CXCL1 وخلايا تفتقر إليه على الغشاء وراقبوا تطورها لمدة أسبوعين. الأورام التي كانت تفتقر إلى الإشارة الكيميائية نمت بشكل أكبر بكثير وطورت شبكة أكثر كثافة من الأوعية الدموية لتغذيتها. والأهم من ذلك، عندما فحصوا الكبد والرئتين للأجنة، وجدوا أن الأورام التي تفتقر إلى CXCL1 قد أرسلت المزيد من الخلايا السرطانية إلى تلك الأعضاء البعيدة. وقد أكد هذا أن المادة الكيميائية كانت تعمل بالفعل ككابح؛ فبدونها، لم يكن السرطان ينمو بشكل أكبر فحسب، بل كان أيضاً أكثر نجاحاً في الانتشار.

ومن خلال النظر في النشاط الجيني داخل الخلايا، حاول الباحثون فهم سبب حدوث ذلك. ووجدوا أنه عندما كان CXCL1 موجوداً، كانت الخلايا مشغولة ببرامج متعلقة بالالتهاب. وعندما تمت إزالته، قامت الخلايا بتفعيل جينات مرتبطة بالحركة والقدرة على تغيير هويتها، وهي سمات تسمح للسرطان بالهروب من موقعه الأصلي. لم تجد الدراسة أن الخلايا كانت تنقسم ببساطة بشكل أسرع؛ بل جاءت العدوانية المتزايدة من قدرتها على الحركة والغزو. وهذا يشير إلى علاقة معقدة حيث ينتج الورم مادة كيميائية ترسل عادةً إشارات خطر، ولكن في هذا النوع المحدد من السرطان، يبدو أن تلك الإشارة تبقي أكثر سلوكيات الورم خطورة تحت السيطرة.

ويلاحظ الباحثون بحذر أن هذه النتيجة خاصة بهذا النوع الفرعي العدواني من سرطان الثدي وقد لا تنطبق على أنواع أخرى. كما يقرون بأن عملهم استخدم طريقة مؤقتة لإسكات الجين، وسوف تحتاج الدراسات المستقبلية إلى تأكيد هذه النتائج بتغييرات دائمة في الخلايا. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج عبر مختلف الاختبارات - من تحليل الكمبيوتر لبيانات المرضى إلى نماذج البيض الحية - يوفر دليلاً قوياً على هذا المنظور الجديد. إن هذا العمل يتحدى الفكرة القائلة بأن جميع الإشارات الالتهابية في السرطان سيئة، ويشير إلى أن حظرها باستخدام الأدوية قد يؤدي أحياناً إلى تأثير عكسي لما هو مقصود. فبدلاً من قاعدة بسيطة مفادها أن الالتهاب يساعد السرطان دائماً، تكشف هذه الدراسة عن سياق يكون فيه نظام التحذير الخاص بالجسم هو الشيء الوحيد الذي يمنع المرض من التمكن من السيطرة.