Transcriptional Alterations in Triple-Negative Breast Cancer: Differential Expression, Functional Enrichment and Co-Expression Network Analysis of TCGA-BRCA

إن سرطان الثدي ليس مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة، لكل منها سلوكها الخاص واستجابتها للعلاج. ومن بين هذه الحالات، يبرز نوع عدواني بشكل خاص يُعرف باسم سرطان الثدي ثلاثي السلبية، لأنه يفتقر إلى ثلاثة مستقبلات محددة يستهدفها الأطباء عادةً بالعلاجات الهرمونية. وبدون هذه المستقبلات، تنمو الخلا السرطانية بسرعة ويكون علاجها أكثر صعوبة، مما يؤدي غالباً إلى توقعات طبية صعبة للمرضى. لقد علم العلماء منذ فترة طويلة أن هذا النوع من السرطان معقد بيولوجياً، لكنهم واجهوا صعوبة في فهم كيفية تغير الأنسجة بدقة أثناء تحولها من أنسجة الثدي السليمة إلى ورم. والسؤال المركزي هو ما إذا كانت السمات المميزة للسرطان تأتي من فوضى داخلية عارمة من الإشارات داخل الخلايا الورمية، أم أن السرطان يُعرَّف بدلاً من ذلك بفقدان منسق ومنهجي للبنية الطبيعية التي تمسك الأنسجة السليمة معاً.

وللإجابة على ذلك، قام باحث بتحليل بيانات جينية من مئات المرضى، مقارناً عينات من سرطان الثدي ثلاثي السلبية بعينات من أنسجة الثدي السليمة. درست الدراسة نشاط آلاف الجينات، وهي التعليمات التي تستخدمها الخلايا لبناء البروتينات والقيام بوظائفها. ومن خلال استخدام طريقة تقيس كيفية عمل الجينات معاً في مجموعات، استطاع الباحث ألا يرى فقط الجينات التي تعمل أو تتوقف عن العمل، بل كيف تمت إعادة تنظيم الشبكة الجينية بأكملها. سمح هذا النهج برؤية واضحة للانتقال من الصحة إلى المرض، كاشفاً أن السرطان يتميز بقوتين متضادتين: زيادة محمومة في الجينات التي تدفع انقسام الخلايا، وإغلاق منسق ومنتظم للجينات المسؤولة عن السلامة الهيكلية للأنسجة.

بدأ الاستقصاء بفرز البيانات الجينية من 115 مريضاً مصاباً بسرطان الثدي ثلاثي السلبية و113 مريضاً بأنسجة ثدي سليمة. كان الهدف هو العثور على الجينات المحددة التي تصرفت بشكل مختلف بين المجموعتين. حدد التحليل أكثر من 3,000 جين مختل وظيفياً بشكل كبير. ومن بين هذه الجينات، كانت الجينات التي ارتفع نشاطها لأعلى مستوياتها هي تلك المشاركة في عملية الانقسام الفتيلي (المايتوز)، وهي عملية انقسام الخلايا. وهذا منطقي، حيث يُعرف السرطان بنموه السريع. ومع ذلك، كانت الجينات التي انخفض نشاطها لأدنى المستويات مختلفة؛ فقد كانت جينات هيكلية، وهي الجينات التي تساعد في الحفاظ على شكل وتنظيم الأنسجة. أشار هذا النمط إلى أن السرطان لم يكن ينمو بسرعة فحسب، بل كان يعمل بنشاط على تفكيك البنية المعمارية الطبيعية للثدي.

ولفهم كيفية تفاعل هذه الجينات، قام الباحث ببناء خريطة للروابط، باحثاً في الجينات التي تميل للارتفاع والانخفاض معاً. وعندما بُنيت هذه الخريطة باستخدام بيانات من كل من السرطان والأنسجة السليمة معاً، ظهر نمط لافت للنظر. كانت أهم نقاط الاتصال، المعروفة باسم الجينات المحورية، جميعها قد انخفضت في عينات السرطان. شملت هذه الجينات المحورية عوامل تساعد في تنظيم الأنسجة، واقترح فقدانها الموحد أن السرطان قد كسر بشكل منهجي الشبكة الهيكلية الطبيعية. في المقابل، عندما بنى الباحث خريطة باستخدام عينات السرطان فقط، ظهرت مجموعة مختلفة من الجينات المحورية. كانت هذه الجينات فريدة من نوعها للورم نفسه، وتمثل الفوضى الداخلية والبرامج المحددة التي تشغلها الخلايا السرطانية. كان الفرق بين هاتين الخريطتين حاسماً: فقد أظهر أن السرطان يتحدد بفقدان منسق لبنية الأنسجة الطبيعية، وهو أمر متميز عن الضجيج الداخلي للورم نفسه.

ثم طرحت الدراسة سؤالاً حاسماً: هل تهم هذه التغييرات الهيكلية في طول عمر المريض؟ اختبر الباحث أعلى الجينات من الخريطة الخاصة بالسرطان لمعرفة ما إذا كان مستوى نشاطها يمكن أن يتنبأ بنتيجة المرضى. كانت النتائج واضحة ومثيرة للقلق: لم تظهر أي من هذه الجينات ارتباطاً معنوياً بالبقاء على قيد الحياة. فالجينات الأكثر اتصالاً في الشبكة لم تفصل المرضى إلى مجموعات ذات خطورة عالية أو منخفضة. تشير هذه النتيجة إلى أنه بينما يعد فقدان الجينات الهيكلية سمة مميزة للمرض، فإنه لا يحدد بالضرورة سرعة تقدم المرض أو احتمالية بقاء المريض على قيد الحياة. يبدو أن الانهيار الهيكلي هو خاصية أساسية لنوع السرطان بدلاً من كونه متغيراً يتغير من مريض لآخر.

تخلص الدراسة إلى أن سرطان الثدي ثلاثي السلبية مدفوع بآلية مزدوجة. فمن ناحية، هناك طفرة في النشاط تدفع الخلايا للانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه. ومن ناحية أخرى، هناك تهدئة متزامنة للجينات التي تمسك الأنسجة معاً. هذا الفقدان المنسق للبنية ليس مجرد عرض جانبي عشوائي، بل هو جزء جوهري من كيفية ظهور المرض. وبينما لم تجد الدراسة طريقة لاستخدام هذه الجينات المحددة للتنبؤ بنتائج المرضى الفردية، إلا أنها قدمت صورة أوضح لما هو المرض في الواقع. إنه حالة يتم فيها استبدال النظام الطبيعي للأنسجة بشكل منهجي بكتلة غير منظمة تنقسم بسرعة. سيتعين على العمل المستقبلي النظر في الخلايا الفردية لمعرفة أين يحدث هذا الفقدان الهيكلي بالضبط وما إذا كان إصلاحه يمكن أن يساعد في علاج المرض، ولكن في الوقت الحالي، أصبحت صورة السرطان أكثر وضوحاً بكثير.