Epigenome-wide DNA methylation signatures associated with combined hormonal contraceptive use

الهرمونات هي الرسائل الكيميائية في الجسم، وهي تدور عبر مجرى الدم لتخبر الأعضاء والأنسجة متى تنمو، ومتى ترتاح، وكيف تستجيب للعالم. بالنسبة للنساء، تتقلب هذه الإشارات بشكل طبيعي طوال الشهر، حيث ترتفع وتنخفض في إيقاع يهيئ الجسم لحمل محتمل. هذا المسار مدفوع بالستيرويدات الجنسية، وهي جزيئات قوية تنتجها المبايض وتفعل أكثر من مجرد تنظيم التكاثر؛ فهي تؤثر على المزاج، والطاقة، وكيفية عمل الخلايا. ولأن هذه الهرمونات تتفاعل بعمق مع آليات الجسم، فقد تساءل العلماء منذ فترة طويلة عما إذا كانت تترك أثراً دائماً على تعليماتنا الجينية. وتحديداً، بحثوا في عملية تسمى "مثيلة الحمض النووي" (DNA methylation). تخيل لولب الحمض النووي المزدوج كمكتبة ضخمة من الكتب التي تحتوي على التعليمات لبناء وإدارة جسم الإنسان. المثيلة تشبه وضع ملاحظات لاصقة صغيرة على صفحات هذه الكتب. هذه الملاحظات لا تغير النص نفسه، ولكنها تخبر الخلية ما إذا كان ينبغي قراءة تعليمات معينة أو تجاهلها. وعندما توضع الملاحظات اللاصقة بشكل مختلف، تتصرف الخلية بشكل مختلف. تسمح هذه الآلية للجسم بالتكيف مع بيئته، ولكنها تثير أيضاً سؤالاً: هل الهرمونات الاصطناعية الموجودة في حبوب منع الحمل، والتي تتجاوز الدورة الشهرية الطبيعية، تغير هذه الملاحظات اللاصقة بطريقة تؤثر على شعور المرأة أو وظائفها؟

وضع فريق من الباحثين في ألمانيا والسويد نصب أعينهم الإجابة على هذا السؤال من خلال النظر مباشرة في دم 116 امرأة يتمتعن بصحة جيدة. أرادوا معرفة ما إذا كان استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية المركبة —وهي حبوب تحتوي على نسخ اصطناعية من الإستروجين والبروجسترون— يترك بصمة مميزة على أنماط مثيلة الحمض النووي مقارنة بالنساء اللواتي يمررن بدورة طبيعية. صُممت الدراسة لالتقاط ليس فقط لحظة واحدة في الزمن، بل التغييرات التي تحدث عندما تبدأ المرأة في تناول الحبوب، أو تتوقف عن تناولها، أو تستمر في استخدامها لعدة أشهر. جمع الباحثون عينات دم في وقتين مختلفين، يفصل بينهما حوالي أربعة أشهر. وقسموا النساء بناءً على حالتهن الهرمونية: اللواتي يمررن بدورة طبيعية في الجزء الأول من دورتهن، واللواتي يمررن بدورة طبيعية بالقرب من فترة التبويض، واللواتي كن يتناولن الحبوب لفترة طويلة، واللواتي بدأن بتناول الحبوب خلال الدراسة، واللواتي توقفن عن تناول الحبوب خلال الدراسة. ومن خلال مقارنة عينات الدم من هذه المجموعات المختلفة، استطاع العلماء عزل تأثيرات الهرمونات الاصطناعية عن التدفق الطبيعي والمد والجزر للدورة الشهرية.

كشف الاستقصاء أن استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية يترك بالفعل علامة يمكن اكتشافها على أنماط مثيلة الحمض النووي في الدم. حدد الباحثون مواقع محددة في الشفرة الجينية حيث وُضعت الملاحظات اللاصقة بشكل مختلف لدى النساء اللواتي يتناولن الحبوب مقارنة بمن لا يتناولنها. لم تكن هذه التغييرات عشوائية؛ بل كانت مرتبطة بوجود الهرمونات الاصطناعية في مجرى دم المرأة. وجدت الدراسة أنه كلما زاد الإستروجين والبروجستين الاصطناعي في دم المرأة، زاد احتمال ظهور تغييرات في المثيلة في مناطق جينية معينة. وقد شاركت عدة جينات محددة في هذه العملية، بما في ذلك الجينات التي تساعد في تنظيم تكوين خلايا الدم وغيرها من الجينات المشاركة في كيفية نقل الخلايا للدهون والليبيدات. وهذا يشير إلى أن الجسم يعدل بنشاط تعليمات القراءة الجينية استجابة للوجود المستمر للهرمونات الاصطناعية، معتبراً إياها إشارة بيئية هامة.

ومع ذلك، تأخذ القصة منعطفاً حاسماً عندما نظر الباحثون في كيفية ارتباط هذه التغييرات الجينية بالمزاج. فهناك قلق شائع بين النساء من أن حبوب منع الحمل الهرمونية قد تسبب الشعور بالاكتئاب أو القلق. في هذه الدراسة، أبلغت النساء اللواتي بدأن تناول الحبوب عن زيادة طفيفة في أعراض الاكتئاب على مدار الأشهر الأربعة، بينما أبلغت اللواتي توقفن عن تناول الحبوب عن انخفاض فيها. ورغم هذه التحولات في شعور النساء، لم يجد الباحثون أي صلة بين التغيرات في المزاج والتغيرات في مثيلة الحمض النووي. كانت الملاحظات اللاصقة على الصفحات الجينية تتحرك استجابة للهرمونات، لكنها لم تكن تتحرك بطريقة تتبع مدى شعورهن بالاكتئاب أو القلق. وهذا يشير إلى أنه بينما تغير الهرمونات الاصطناعية التنظيم الجيني في الدم فعلياً، فإن هذه التغييرات المحددة لا يبدو أنها الآلية البيولوجية المباشرة التي تقود تغيرات المزاج لدى النساء السليمات.

كما سلطت النتائج الضوء على أن استجابة الجسم لهذه الهرمونات دقيقة للغاية. لم تكن التغييرات في المثيلة عملية شاملة واسعة النطاق للمكتبة الجينية بأكملها، بل كانت تعديلات مستهدفة في مواقع معينة. بعض الجينات المتأثرة، مثل تلك المشاركة في الوظيفة المناعية ونقل الدهون، تلمح إلى كيفية إدارة الجسم للوجود الكيميائي الغريب للهرمونات الاصطناعية. كما لاحظت الدراسة أن هذه الأنماط كانت مختلفة اعتماداً على ما إذا كانت المرأة قد بدأت للتو تناول الحبوب، أو توقفت عنها، أو كانت تستخدمها لفترة طويلة، مما يشير إلى أن الاستجابة الجينية للجسم تتطور مع تغير التعرض للهرمونات.

وبينما كانت النتائج واضحة بشأن وجود هذه البصمات الجينية، فقد نوه الباحثون بحذر إلى أن اختبارات الدم لا تروي القصة كاملة. فقد لوحظت تغيرات مثيلة الحمض النووي في خلايا الدم، وهي خلايا بعيدة جداً عن الدماغ، حيث يتم تنظيم المزاج. ومن الممكن أن يستجيب الدماغ للهرمونات بطريقة مختلفة، أو أن الآليات البيولوجية الأخرى، مثل التغيرات في مستويات البروتين أو الإشارات الكيميائية الأخرى، هي المحركات الحقيقية لتحولات المزاج. لم تجد الدراسة دليلاً على أن أنماط المثيلة في الدم يمكنها التنبؤ بمن ستشعر بالاكتئاب ومن ستشعر بالتحسن. وهذا يعني أنه في الوقت الحالي، يظل الارتباط بين منع الحمل وتغير المزاج لغزاً معقداً لا يمكن حله بمجرد النظر إلى هذه الملاحظات اللاصقة الجينية المحددة.

في نهاية المطاف، يقدم هذا البحث خريطة واضحة لكيفية تفاعل الهرمونات الاصطناعية مع نظام التنظيم الجيني في الجسم. فهو يؤكد أن الجسم يلاحظ ويتفاعل مع الوجود المستمر لهرمونات منع الحمل من خلال إجراء تعديلات دقيقة على تعليماته الجينية. ومع ذلك، فإنه يرسم أيضاً خطاً فاصلاً، موضحاً أن هذه التعديلات المحددة في الدم لا يبدو أنها تفسر التقلبات العاطفية التي تمر بها بعض النساء. تعمل الدراسة كتذكير بأن الجسم نظام متعدد الطبقات، حيث لا تعكس التغييرات في جزء منه، مثل الدم، دائماً التغييرات في جزء آخر، مثل العقل. سيتعين على الأبحاث المستقبلية النظر بعمق أكبر في الدماغ واستكشاف مسارات بيولوجية أخرى لفهم السبب وراء شعور بعض النساء بشكل مختلف عند تناول وسائل منع الحمل الهرمونية، ولكن هذا العمل نجح في تحديد أول آثار جينية ملموسة تتركها هذه الأدوية.