Activation of hepatic USP5 as a novel strategy to ameliorate metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by deubiquitinating CPT-1A

يعتبر الكبد محطة المعالجة المركزية في الجسم، وهو عضو مرن يعمل على تصفية السموم، وتخزين الطاقة، وإدارة الكيمياء المعقدة للهضم. وعندما تصبح هذه المصنع مثقلة بالدهون الزائدة، يمكن أن يتسلل إليها حالة تُعرف باسم مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي، أو MASLD. لا يقتصر الأمر هنا على مجرد وجود الكثير من الدهون في العضو؛ بل هو حالة تنهار فيها قدرة الكبد على حرق تلك الدهون من أجل إنتاج الطاقة، مما يؤدي إلى الالتهاب، والتندب، واحتمالية الفشل الكبدي. ولعقود من الزمن، كافح المجتمع الطبي لإيجاد علاجات فعالة لهذا الوباء المتزايد، الذي يؤثر على جزء كبير من سكان العالم. وقد توجه البحث عن حل نحو الآليات المجهرية داخل خلايانا، وبالتحديد البحث عن المفاتيح التي تتحكم في كيفية تعامل الكبد مع الدهون.

في دراسة حديثة، حدد الباحثون بروتيناً معيناً يعمل كحارس حيوي لصحة الكبد، واكتشفوا مركباً طبيعياً يمكنه إعادة تشغيل هذا الحارس. ركز الفريق على بروتين يُدعى USP5، والذي يعمل كمحرر خلوي. في عالم بيولوجيا الخلية المعقد، غالباً ما يتم وسم البروتينات بعلامات جزيئية صغيرة تسمى "يوبيكويتين" (ubiquitin). تعمل هذه العلامات مثل لافتة "دمرني"، حيث ترسل البروتين إلى مركز إعادة التدوير في الخلية ليتم تفكيكه. ويعد USP5 أداة متخصصة يمكنها قص هذه العلامات، مما ينقذ البروتين فعلياً من الدمار. وقد وجد الباحثون أنه في حالات الكبد المصابة بمرض MASLD، تنخفض مستويات بروتين USP5 الواقي بشكل كبير. وبدون وجود كمية كافية من USP5، يتم وسم إنزيم حيوي مسؤول عن حرق الدهون لغرض التدمير فيختفي، مما يؤدي إلى تراكم الدهون داخل خلايا الكبد.

لفهم دور هذا البروتين، نظر العلماء أولاً إلى عينات كبد بشرية من مرضى يعانون من هذا المرض. ووجدوا أنه كلما زادت شدة حالة الكبد، انخفضت كمية USP5 الموجودة. وللتأكد من أن هذا كان سبباً وليس مجرد عرض، قاموا بإنشاء فئران تفتقر إلى الجين الخاص بـ USP5 تحديداً في خلايا الكبد لديها. وعندما تم إطعام هذه الفئران نظاماً غذائياً غنياً بالدهون والسكريات، أصيبت بمرض كبدي أسوأ بكثير من الفئران العادية، مع تراكم دهون شديد، والتهاب، وعلامات مبكرة للتندب. وعلى العكس من ذلك، عندما قام الباحثون برفع مستويات USP5 في كبد فئران أخرى، حُميت الحيوانات من هذه الآثار الضارة، حتى عند إطعامها نفس النظام الغذائي غير الصحي. وقد أثبت ذلك أن USP5 ضروري للحفاظ على صحة الكبد وأن غيابه يدفع بالمرض إلى الأمام.

ثم استقصى الفريق كيف يقوم USP5 بهذا العمل الواقي. واكتشفوا أن USP5 يرتبط مباشرة بإنزيم رئيسي يُسمى CPT-1A، والذي يعمل كحارس لبوابات الميتوكوندريا، وهي محطات الطاقة داخل الخلايا. يقوم CPT-1A بمسؤولية نقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا لكي يتم حرقها من أجل الطاقة. في الكبد السليم، يحافظ USP5 على سلامة CPT-1A عبر إزالة علامات "دمرني" التي قد تؤدي بخلاف ذلك إلى تفككه. ومع ذلك، في الحالة المرضية حيث يغيب USP5، يتم تدمير CPT-1A بسرعة. وبدون هذا الحارس، لا تستطيع الأحماض الدهنية دخول محطات الطاقة لحرقها، وبدلاً من ذلك تتراكم كقطرات دهون سامة داخل خلايا الكبد. وقد أكد الباحثون هذا الارتباط من خلال إظهار أنه إذا أجبروا خلايا الكبد على إنتاج المزيد من CPT-1A، فإنه يمكنه إنقاذ الكبد حتى في حالة غياب USP5، مما يثبت أن CPT-1A هو الهدف الأساسي لحماية USP5.

بعد تحديد هذه الآلية، شرع الباحثون في البحث عن طريقة لتنشيط USP5 لدى المرضى. قاموا بفحص آلاف المركبات الطبيعية لمعرفة أي منها يمكنه الارتباط بـ USP5 وتعزيز نشاطه. وقد برز مركب واحد، وهو "ليغوستروفلافون" (ligustroflavone)، وهو نوع من الفلافونويد. كانت هذه المادة، الموجودة في بعض النباتات، قادرة على الارتباط مباشرة بـ USP5 وزيادة قدرته على إزالة العلامات المدمرة من CPT-1A. وعندما اختبر الباحثون هذا المركب في فئران تعاني من مرض كبدي قائم، رأوا نتائج مذهلة. فقد أظهرت الفئران التي عولجت بالليغوستروفلافون انخفاضاً ملحوظاً في دهون الكبد، والالتهاب، والتندب. عمل العلاج عن طريق استعادة مستويات إنزيم CPT-1A، مما سمح للكبد باستئناف حرق الدهون بفعالية. والأهم من ذلك، بدا أن المركب آمن، حيث لم يسبب أي ضرر للكبد أو الأعضاء الأخرى في الحيوانات التي تم اختبارها.

يقدم هذا العمل منظوراً جديداً حول كيفية علاج مرض لا تتوفر له حالياً خيارات دوائية فعالة كثيرة. ومن خلال تحديد USP5 كمنظم حاسم لعملية أيض الدهون في الكبد وإيجاد جزيء طبيعي يمكنه تنشيطه، توفر الدراسة مساراً واضحاً للمضي قدماً. وتشير النتائج إلى أن المفتاح لفتح قدرة الكبد على شفاء نفسه قد يكمن في تثبيت الإنزيمات المسؤولة عن حرق الدهون. وبينما لا تزال هناك حاجة لمزيد من الأبحاث لمعرفة ما إذا كانت هذه النتائج ستنتقل مباشرة إلى البشر، فإن اكتشاف الليغوستروفلافون كمنشط محتمل لهذا المسار الواقي يمثل اتجاهاً جديداً واعداً في مكافحة أمراض الكبد. إنه ينقل التركيز من مجرد إدارة الأعراض إلى استعادة العمليات البيولوجية الأساسية التي تحافظ على وظائف الكبد.