Dimethyl fumarate attenuates cadmium-induced neurobehavioural deficits, NF-κB/NLRP3- associated neuroinflammation and synaptic protein alterations in rats

يعتبر الدماغ عضواً حساساً يعتمد على توازن دقيق للإشارات الكيميائية للحفاظ على وضوح الأفكار وحدة الذاكرة. وعندما يختل هذا التوازن بسبب السموم البيئية، يمكن أن تكون العواقب وخيمة، وتتراوح من الارتباك إلى التدهور المعرفي الدائم. أحد هذه السموم هو الكادميوم، وهو معدن ثقيل يوجد في التلوث الصناعي ودخان السجائر ويتراكم في الجسم بمرور الوقت. لطالما عرف العلماء أن الكادميوم يلحق الضرر بالدماغ، لكن سلسلة الأحداث الدقيقة التي يحفزها تظل معقدة. يبدو أن المعدن يطلق تفاعلاً متسلسلاً من الالتهاب، حيث تصبح الخلايا المناعية في الدماغ مفرطة النشاط وتطلق مواد كيميائية ضارة تهاجم الروابط العصبية السليمة. تتضمن هذه العملية مفاتيح جزيئية محددة تشغل الاستجابات الالتهابية وتفكك الهياكل التي تستخدمها الخلايا العصبية للتواصل مع بعضها البعض. إن فهم كيفية إيقاف هذا التسلسل أمر بالغ الأهمية، ليس فقط للحماية من التلوث، ولكن لإيجاد طرق للحفاظ على قدرة العقل على التعلم والتذكر.

في دراسة حديثة، سعى الباحثون لاختبار ما إذا كان مركب معين يمكنه حماية الدماغ من هذا الضرر. فقد ركزوا على "ثنائي ميثيل فورات" (dimethyl fumarate)، وهو مادة تُستخدم بالفعل لعلاج بعض حالات المناعة الذاتية، لمعرفة ما إذا كان بإمكانه تهدئة الاستجابة الالتهابية للدماغ تجاه الكادميوم. عمل الفريق مع مجموعة من الجرذان البالغة، وقسمهم إلى أربع مجموعات متميزة لمراقبة نتائج مختلفة. عملت إحدى المجموعات كخط أساس صحي، حيث لم تتلقَ أي علاج. وتلقّت المجموعة الثانية كلوريد الكادميوم، وهو شكل قابل للذوبان من المعدن، بجرعة 5 ملليغرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم يومياً لمدة ثلاثين يوماً. وتلقت المجموعة الثالثة فقط المركب الواقي، ثنائي ميثيل فورات، بجرعة 25 ملليغرام لكل كيلوغرام يومياً. أما المجموعة الأخيرة والأكثر أهمية، فقد تلقت المعدن السام والمركب الواقي معاً، مما سمح للعلماء برؤية ما إذا كان العلاج يمكنه مواجهة السم.

تم قياس نتائج التجربة من خلال سلسلة من الاختبارات السلوكية المصممة للكشف عن مدى قدرة الجرذان على التعلم والتذكر. وُضعت الحيوانات في حوض كبير من الماء به منصة مخفية كان عليها العثور عليها، وهو اختبار للذاكرة المكانية. كما تمت مراقبتها في متاهة لمعرفة مدى قدرتها على التنقل في مسارات جديدة، وفي غرفة بها أشياء لاختبار قدرتها على التعرف على الأشياء التي رأتها من قبل. عانت الجرذان التي تعرضت للكادميوم فقط بشكل كبير؛ فقد استغرقت وقتاً أطول بكثير للعثور على المنصة المخفية، ونسيت مخطط المتاهة، وفشلت في ملاحظة استبدال جسم مألوف بآخر جديد. كما أنها تحركت بشكل أقل واستكشفت محيطها بفضول أقل بكثير من الجرذان السليمة. أشارت هذه السلوكيات إلى أن المعدن قد نجح في إضعاف قدرتها على التعلم والذاكرة والدافع العام للاستكشاف.

ومع ذلك، فإن الجرذان التي تلقت المركب الواقي جنباً إلى جنب مع المعدن قدمت قصة مختلفة. فبينما لم يكن أداؤها مثالياً تماماً مثل المجموعة السليمة تماماً، إلا أنها كانت أفضل بكثير من الجرذان المسمومة. قلل العلاج المشترك بشكل كبير من الوقت المستغرق للعثور على المنصة، وحسّن قدرتها على تذكر المتاهة، وساعدها على التعرف على الأشياء الجديدة مرة أخرى. كما تحركت بحرية أكبر وأظهرت اهتماماً متجدداً باستكشاف بيئتها. يشير هذا إلى أن المركب لم يكتفِ بإخفاء الأعراض فحسب، بل ساعد الدماغ فعلياً على العمل بشكل أفضل رغم وجود السم.

لفهم سبب حدوث ذلك، نظر الباحثون داخل أدمغة الحيوانات، وتحديداً في منطقتين حيويتين للذاكرة: الحصين (hippocampus) والقشرة أمام الجبهية (prefrontal cortex). ووجدوا أن الكادميوم قد حفز استجابة التهابية هائلة. كانت مستويات ثلاثة بروتينات التهابية محددة، وهي TNF-alpha وIL-1-beta وIL-6، أعلى بكثير في الجرذان المسمومة. تعمل هذه البروتينات كإشارات إنذار تستدعي الخلايا المناعية إلى موقع الإصابة، ولكن عندما يتم إنتاجها بشكل مفرط، فإنها تسبب ضرراً للأنسجة السليمة. كما كشفت الدراسة أن المعدن قد نشط مساراً جزيئياً معقداً يتضمن بروتيناً يسمى NF-kappa-B وهيكلاً يُعرف باسم NLRP3 inflammasome. فكر في هذا المسار كلوحة تحويل (سنترال)؛ فعندما يقلب الكادميوم المفتاح، فإنه يشغل فيضاً من الإشارات الالتهابية التي تعطل العمليات الطبيعية للدماغ.

وفي الجرذان التي عولجت بالمركب الواقي، تم خفض شدة هذه اللوحة بشكل كبير. كانت مستويات البروتينات الالتهابية أقل بكثير مما كانت عليه في المجموعة المسمومة، وتم تثبيط نشاط مسارات NF-kappa-B وNLRP3. بدا أن المركب يمنع الدماغ من المبالغة في رد الفعل تجاه المعدن، وبالتالي يمنع تسلسل الضرر الذي يؤدي إلى الفشل المعرفي. علاوة على ذلك، فحص الباحثون الروابط الفيزيائية بين الخلايا العصبية. لقد قلل الكادميوم من كميات البروتينات الأساسية التي تربط هذه الاتصالات، بما في ذلك العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)، الذي يدعم صحة الخلايا العصبية، والبروتينات المشبكية التي تسمح بنقل الإشارات من خلية إلى أخرى. ومع ذلك، حافظت الجرذان المعالجة على مستويات أعلى بكثير من هذه البروتينات الحيوية، مما يشير إلى أن المركب ساعد في الحفاظ على السلامة الهيكلية للدماغ.

وعلى الرغم من هذه الفوائد الواضحة، إلا أن الحماية التي قدمها المركب لم تكن مطلقة. فلم تعد الجرذان المعالجة تماماً إلى مستويات أداء المجموعة الضابطة السليمة، وظلت بعض المؤشرات الجزيئية منخفضة قليلاً. وهذا يشير إلى أنه بينما خفف العلاج الضرر بشكل كبير، إلا أنه لم يستطع عكس كل آثار التعرض للمعدن الثقيم تماماً. كما لاحظت الدراسة أن انخفاض حركة الجرذان واستكشافها كان جزءاً من المشكلة، مما يعني أن بعض أوجه القصور في الذاكرة قد تكون تأثرت بنقص عام في الطاقة أو الدافع وليس فقط بفقدان الذاض الصرف.

توفر النتائج رابطاً قوياً بين تقليل التهاب الدماغ والحفاظ على الوظيفة المعرفية. ومن خلال إظهار أن مركباً واحداً يمكنه تهدئة العاصفة الالتهابية الناجمة عن معدن ثقيل وحماية الهياكل الفيزيائية للذاكرة، تقدم الدراسة مساراً واعداً للبحوث المستقبلية. وهي تشير إلى أن استهداف الاستجابة الالتهابية للدماغ يمكن أن يكون استراتيجية قابلة للتطبيق للحماية من السموم البيئية. ومع ذلك، يشدد الباحثون على أنه بينما كانت النتائج قوية في هذا النموذج الحيواني، فإن سلسلة السبب والنتيجة الدقيقة تتطلب مزيداً من الاستقصاء للتأكد من أن إيقاف الالتهاب هو السبب الوحيد لتحسن الذاكرة. وفي الوقت الحالي، يقف هذا العمل كدليل واضح على أنه من الممكن حماية الدماغ من الدمار المعرفي الناتج عن التسمم بالمعادن الثقيلة عبر منع أنظمة الإنذار الداخلية لديه من إطلاق الإنذار بصوت عالٍ جداً.