Machine Learning Approaches Enhance Polygenic Risk Score in Alzheimer’s Disease

يعد مرض الزهايمر حالة مستمرة تنهش الذاكرة والتفكير، وتسرق في نهاية المطاف قدرة الشخص على رعاية نفسه. وبينما نعلم أن بعض الناس يولدون باحتمالية أعلى لتطويره، إلا أن الأسباب نادراً ما تكون بسيطة. لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن نوعاً معيناً من الجينات، يسمى APOE ε4، يعمل كعلامة تحذير قوية، لكنه لا يروي سوى جزء من القصة. فالكثير من الناس يحملون هذا النوع ولا يصابون بالمرض أبداً، بينما آخرون لا يحملونه ومع ذلك يمرضون. يشير هذا إلى أن الخطر لا يكمن في مفتاح واحد، بل هو منتشر عبر آلاف الاختلافات الدقيقة في حمضنا النووي، حيث يساهم كل منها بقدر ضئيل في الصورة الإجمالية. لسنوات، حاول الباحثون جمع هذه المساهمات الضئيلة لإنشاء درجة واحدة تتنبأ بمن هم الأكثر عرضة للمرض. ومع ذلك، فإن هذه الأساليب التقليدية تفترض غالباً أن الجينات تعمل بشكل مستقل، مثل جمع أوزان فردية، وتواجه صعوبة في استيعاب الطرق المعقدة التي قد تتفاعل بها الجينات مع بعضها البعض.

وضع فريق من الباحثين في إيطاليا هدفاً متمثلاً في معرفة ما إذا كانت أدوات الكمبيوتر الحديثة يمكن أن تؤدي عملاً أفضل في قراءة هذه الشفرة الوراثية. لقد جمعوا بيانات من ما يقرب من ألف شخص مسن، بعضهم مصاب بالزهايمر والبعض الآخر غير مصاب، ونظروا في الملايين من العلامات الجينية. وبدلاً من الاعتماد على الصيغ القياسية المستخدمة لعقود، قاموا بتدريب عدة أنواع مختلفة من نماذج الذكاء الاصطناعي. صُممت هذه النماذج لتتعلم من البيانات نفسها، بحثاً عن أنماط قد تكون أكثر دقة أو تعقيداً مما يمكن للرياضيات التقليدية العثور عليه. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت هذه الخوارزميات الذكية يمكنها رصد الروابط الخفية بين الجينات التي تؤدي إلى المرض، وما إذا كان بإمكانها التنبؤ بمن هم عرضة للخطر بدقة أكبر من الأساليب القديمة.

أظهرت النتائج أن نماذج الكمبيوتر كانت بالفعل أكثر فعالية. فقد تمكن أفضل نظام ذكاء اصطناعي في الأداء من التمييز بين المصابين بالمرض وغير المصابين به بدقة أعلى بكثير من طرق تسجيل النقاط التقليدية. وكان هذا التحسن ملحوظاً بشكل خاص عندما أدرج الباحثون جين APOE المعروف في التحليل، مما يشير إلى أن نماذج الكمبيوتر كانت جيدة جداً في وزن عامل الخطر الرئيسي هذا جنباً إلى جنب مع الآلاف من العوامل الأصغر. ومع ذلك، عندما أزال الباحثون جين APOE من المزيج لمعرفة ما إذا كان بإمكان النماذج العثور على إشارات أخرى، تقلص تفوق نماذج الكمبيوتر المعقدة. في هذا السيناريو، أدت الأساليب التقليدية الأبسط أداءً يضاهي الأساليب المتقدمة. تشير هذه النتيجة إلى أنه بينما يعد الذكاء الاصطناعي قوياً في التقاط التفاعلات المعقدة، فإن جزءاً كبيراً من الخطر الجيني المتبقي في مرض الزهايمر قد يتبع نمطاً أكثر مباشرة وإضافة، وهو ما تستطيع الأساليب القديمة التعامل معه جيداً.

وبعيداً عن مجرد التنبؤ بالخطر، استخدم الباحثون تقنية خاصة لفهم ما كان الكمبيوتر "يفكر" فيه فعلياً. لقد طلبوا من النموذج شرح أي التغيرات الجينية المحددة كانت تقود قراراته. سلط التحليل الضوء على عدد قليل من المتغيرات الجينية التي اعتبرها النموذج الأكثر أهمية. كان أحد هذه المتغيرات هو نوع APOE المعروف، والذي حدده النموذج بشكل صحيح كأقوى إشارة. لكن النموذج أشار أيضاً إلى جينات أخرى لم تكن بارزة في الدراسات السابقة؛ فعلى سبيل المثال، أشار إلى جين يتعلق بكيفية تعامل الخلايا مع الإجهاد، وآخر يلعب دوراً في كيفية إدارة خلايا الدماغ المناعية لعملية استقلاب الدهون. تشير هذه النتائج إلى أن المرض قد يكون مدفوعاً بمزيج من العوامل، بما في ذلك كيفية تعامل الخلايا مع الإجهاد وكيفية عمل الجهاز المناعي في الدماغ، مما يوفر أدلة جديدة للبحوث المستقبلية.

كما بحثت الدراسة فيما إذا كان بإمكان هذه النماذج تحديد الأشخاص في أعلى أو أدنى مستويات الخطر. وعندما فحص الباحثون الأطراف القصوى لطيف الخطر، برز أحد نماذج الكمبيوتر لقدرته على تصنيف الأشخاص إلى مجموعات عالية المخاطر ومنخفضة المخاطر بشكل أفضل من أي طريقة أخرى تم اختبارها. وتعد هذه القدرة حاسمة للتدخل المبكر، حيث يمكنها مساعدة الأطباء في تحديد الأفراد الذين قد يستفيدون أكثر من التدابتدات الوقائية قبل ظهور الأعراض. ومع ذلك، كان الباحثون حذرين في ملاحظة أن عملهم استند إلى مجموعة محددة من الناس، وأن النماذج تحتاج إلى اختبارها على مجموعات سكانية أكبر وأكثر تنوعاً لضمان عملها للجميع.

في النهاية، يوضح هذا البحث أن تعلم الآلة يمكن أن يعزز فهمنا للخطر الجيني لمرض الزهايمر، لا سيما عند التعامل مع التفاعل المعقد للعديد من العوامل الجينية. وبينما تظل الأساليب التقليدية مفيدة، خاصة عند النظر إلى الصورة الجينية الأوسع بدون الجينات الرئيسية المعروفة، فإن النهج الجديد يقدم عدسة أكثر حدة لتحديد الأفراد الأكثر عرضة للخطر. ومن خلال الكشف عن جينات محددة تشارك في الإجهاد الخلوي والوظيفة المناعية، توفر الدراسة خارطة طريق للعلماء لاستكك المسارات البيولوجية الجديدة. لا يقدم العمل علاجاً، لكنه يوفر طريقة أكثر دقة لقياس الخطر ورؤية أوضح للآليات البيولوجية التي قد تؤدي يوماً ما إلى علاجات جديدة.