Serum Bile Acid Remodeling Is Associated With Hepatocellular Carcinoma Development and Advanced TNM Stage: A Cross-Sectional Metabolomic Study

يعتبر الكبد مصنعًا كيميائيًا لا يكل، فهو يقوم باستمرار بتصفية الدم، وتخزين الطاقة، وتفكيك الفضلات. ومن بين مهامه الأكثر حيوية هي إدارة الصفراء، وهي سائل مخضر يساعد في هضم الدهون. ولصنع الصفراء، يحول الكبد الكوليسترول إلى جزيئات تسمى أحماض الصفراء. ثم يتم تعبئة هذه الأحض مع جزيئات أخرى وإرسالها إلى الأمعاء لتقوم بعملها. ويتم إعادة امتصاص معظمها وإرسالها مرة أخرى إلى الكبد لاستخدامها مجددًا، مما يخلق حلقة مستمرة. هذا النظام دقيق؛ فعندما يتضرر الكبد بسبب الالتهابات المزمنة أو أمراض أخرى، تتعطل هذه الحلقة، ويتغير توازن أنواع أحماض الصفراء المختلفة، وتتغير قدرة الجسم على معالجتها. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن هذه التحولات ليست مجرد عرض جانبي لكبد مريض، بل قد تلعب دورًا فعليًا في كيفية بدء سرطان الكبد ونموه. إن فهم هذه التغيرات الكيميائية قد يوفر طريقة جديدة لمعرفة ما يحدث داخل جسم المريض، مما قد يساعد في رصد الأورام الخطيرة في وقت مبكر أو معرفة مدى شراستها.

قرر فريق من الباحثين في مستشفى "تيانجين الثالث المركزي" النظر عن كثب في هذه التحولات الكيميائية لدى مجموعة كبيرة من الناس. فقد جمعوا عينات دم من 334 فردًا، وقسموهم إلى أربع مجموعات متميزة لتتبع تطور مرض الكبد. تكونت المجموعة الأولى من 59 شخصًا يتمتعون بصحة جيدة ولا يعانون من أي مشا لدينا في الكبد. وشملت المجموعة الثانية 61 مريضًا يعانون من التهاب الكبد المزمن، وهو التهاب مستمر في الكبد. وضمت المجموعة الثالثة 86 مريضًا يعانون من تليف الكبد، وهي حالة يتم فيها استبدال الأنسجة السليمة بأنسجة ندبية. أما المجموعة الأخيرة فقد ضمت 128 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بسرطان الخلايا الكبدية، وهو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد. وباستخدام تقنية مختبرية عالية الحساسية يمكنها فصل وقياس كميات ضئيلة من المواد الكيميائية، حدد الفريق مستويات 15 نوعًا مختلفًا من أحماض الصفراء في دم كل شخص. وأرادوا معرفة ما إذا كان مزيج هذه الأحماض يتغير مع انتقال المرض من الالتهاب إلى التندب وصولًا إلى السرطان.

كشفت النت actually عن نمط واضح من إعادة التشكيل الكيميائي مع تقدم المرض. ففي الأفراد الأصحاء، كانت مستويات أحماض الصفراء المختلفة متوازنة. ومع تقدم المرض إلى التهاب الكبد المزمن ثم إلى تليف الكبد، بدأ الجسم في إنتاج المزيد من الأحماض التي تُعبأ مع الجلايسين أو التورين، وهي أنواع من الأحماض الأمينية. وتحديدًا، ارتفع مستوا كل من حمضي الجلايكوكوليك والتوروكوليك (المعبأين) بشكل مطرد في الدم مع انتقال المرض من الصحة إلى التهاب الكبد، ثم إلى التليف، وصولًا إلى السرطان. وفي الوقت نفسه، بدأت أنواع أخرى من أحماض الصفراء غير المعبأة، مثل حمض الشينوديكسيكوليك وحمض اليورسوديكسيكوليك، في الانخفاض. وبحلول الوقت الذي وصل فيه المرضى إلى مرحلة سرطان الكبد، انخفضت مستويات هذه الأحماض غير المعبأة إلى أدنى مستوياتها. وقد حدث التحول الأكثر دراماتيكية بين مجموعة التليف ومجموعة السرطان، مما يشير إلى أن الانتقال إلى السرطان ينطوي على تغير متميز وعميق في كيفية تعامل الجسم مع هذه المواد الكيميائية، وليس مجرد تدهور تدريجي في وظائف الكبد.

وبعيدًا عن مجرد تتبع المرض، تساءل الباحثون عما إذا كانت هذه التغيرات الكيميائية يمكن أن تخبرهم بشيء محدد عن السرطان نفسه. فقد ركزوا على جزيء معين يسمى حمض الجليكوليثوكوليك. وبينما كان إجمالي كمية هذا الحمض أعلى لدى مرضى السرطان مقارنة بمرضى التليف، لاحظ الباحثون قصة مختلفة عندما نظروا فقط إلى مرضى السرطان. فمن بين 128 شخصًا مصابًا بالسرطان، كان أولئك الذين يعانون من أورام أكثر تقدمًا — وتحديدًا أولئك الذين لديهم أورام أكبر أو سرطان انتشر إلى الهياكل المجاورة — لديهم مستويات أقل من حمض الجليكوليثوكوليك في دمهم. وقد ظل هذه العلاقة قائمة حتى عندما أخذ الباحثون في الاعتبار العوامل الأخرى المعروفة التي تؤثر على مراحل السرطان، مثل عمر المريض ومستويات المؤشرات الورمية التقليدية مثل ألفا فيتو بروتين. وهذا يشير إلى أن مستوى هذا الحمض المحدد قد يوفر دليلًا فريدًا حول مدى تقدم السرطان، مما يقدم معلومات قد تغفل عنها الاختبارات القياسية.

ولاختبار ما إذا كان من الممكن الاستفادة من هذا الاكتشاف في بيئة سريرية حقيقية، قام الفريق ببناء نموذج تنبؤي. بدأوا بنموذج قياسي يستخدم العمر والاختبارات الدموية الشائعة لتقدير احتمالية إصابة المريض بسرطان متقدم. كان النموذج القياسي دقيقًا بدرجة معقولة، وعندما أضافوا مستوى حمض الجليكوليثوكوليك إلى المزيج، تحسنت قدرة النموذج على التمييز بين السرطان المبكر والمتقدم بشكل طفيف. أصبح النموذج أفضل في التنبؤ بالمرحلة الصحيحة، وانخفضت الأخطاء في تنبؤاته. ومع ذلك، كان الباحثون حذرين في الإشارة إلى أنه بينما كان هذا التحسن ملحوظًا، إلا أنه لم يكن قفزة هائلة للأمام. وتشير البيانات إلى أن إضافة هذا المؤشر الكيميائي الجديد يمكن أن يساعد في صقل الصورة، لكنه ليس حلاً قائمًا بذاته. وقد أُجريت الدراسة على مجموعة واحدة من المرضى من مستشفى واحد، وأقر الباحثون بأن النتائج تحتاج إلى اختبار في مجموعات أكبر وأكثر تنوعًا من الناس قبل أن يمكن استخدامها كأداة قياسية في المستشفيات.

كما استكشفت الدراسة سبب حدوث هذه التغيرات. فالكبد والأمعاء مرتبطان في دورة مستمرة، وتلعب البكتيريا التي تعيش في الأمعاء دورًا رئيسيًا في تفكيك أحماض الصفراء. وعندما يتضرر الكبد، تنكسر هذه الدورة وتتغير بكتيريا الأمعاء، وهذه التغييرات يمكن أن تغير أنواع أحماض الصفراء التي تدور في الدم. واقترح الباحثون أن النمط المحدد الذي وجدوه — المستويات العالية من الأحماض المعبأة والمستويات المنخفضة من بعض الأحماض غير المعبأة في حالات السرطان المتقدمة — قد يكون نتيجة لمعاناة الكبد في معالجة هذه المواد الكيميائية بينما تقوم الخلايا الورمية نفسها بإعادة برمجة عملية التمثيل الغذائي لديها. كما أن أنظمة الإشارات في الجسم، التي تخبر الكبد عادةً متى يصنع أو يتوقف عن صنع أحماض الصفراء، قد تكون مشوشة أو يتم تجاوزها من قبل السرطان. ورغم أن الدراسة لم تثبت بالضبط كيف تسبب هذه التحولات الكيميائية نمو السرطان، إلا أنها تربط بقوة بين العمليتين.

في الختام، ترسم هذه الأبحاث صورة مفصلة لكيفية تحول كيمياء الجسم مع تحول مرض الكبد المزمن إلى سرطان مميت. فهي تظهر أن دم مريض سرطان الكبد يحمل بصمة كيميائية متميزة، تختلف عن الشخص السليم وعن الشخص الذي يعاني من كبد متليف ولكنه غير مصاب بالسرطان. إن اكتشاف أن حمضًا صفراويًا معينًا، وهو حمض الجليكوليثوكوليك، مرتبط بشدة الورم، يقدم أداة محتملة للأطباء. وهذا يشير إلى أنه من خلال قياس الملف الكامل لهذه الأحماض، بدلاً من مجرد النظر في الوظيفة العامة للكبد، قد يتمكن المتخصصون الطبيون من الحصول على رؤية أوضح للمرض. وبينما يتطلب الأمر المزيد من العمل لتأكيد هذه النتائج وتحويلها إلى ممارسة طبية روتينية، فإن هذه النتائج تفتح نافذة واعدة لفهم ومراقبة سرطان الكبد.