CNV-GWAS identifies 14 novel Autism-associated loci and distinct effects on Cognitive Ability

يعتبر اضطراب طيف التوحد حالة معقدة تؤثر على كيفية تواصل الأشخاص وتفاعلهم وتجربتهم للعالم. ولعقود من الزمن، عرف العلماء أن الوراثة تلعب دوراً رئيسياً في تطوره. ومن بين العديد من أنواع التغيرات الجينية التي يمكن أن تحدث، يبرز نوع محدد: متغيرات عدد النسخ (copy number variants). هذه عبارة عن قطع من الحمض النووي حيث يفقد الشخص جزءاً من شفرته الجينية أو يكتسب نسخة إضافية منها. فكر في الأمر كأنه خطأ مطبعي في دليل تعليمات ضخم حيث يكون هناك فقرة كاملة مفقودة أو مكررة بالخطأ. ورغم أن هذه الأخطاء نادرة، إلا أنها قوية؛ فهي توجد لدى نسبة كبيرة من المصابين بالتوحد، ومن المعروف أنها تعطل التطور الطبيعي للدماغ. ومع ذلك، فإن هذه الأخطاء الجينية نفسها مرتبطة أيضاً بالاختلافات في كيفية تفكير الناس وتعلمهم، مما يجعل من الصعب على الباحثين تحديد ما إذا كان تغير جيني معين يسبب التوحد بشكل مباشر، أم أنه ببساطة يقلل من القدرة الإدراكية العامة للشخص، مما يؤدي بدوره إلى زيادة خطر الإصابة بالتوحد.

لفك هذا التعقيد، أجرى فريق بحثي دولي كبير دراسة ضخمة شملت ما يقرب من 600,000 شخص. لقد جمعوا البيانات من عائلات لأطفال مصابين بالتوحد ومجموعات كبيرة من الناس من عامة السكان الذين لم يتم اختيارهم لحالة معينة. ومن خلال مقارنة الشفرات الجينية للأفراد المصابين بالتوحد مع هاتين المجموعتين المختلفتين، تمكن الفريق من رصد أنماط فاتتها الدراسات الأصغر حجماً. وقد كشف عملهم أن استخدام الناس من عامة السكان كمجموعة مقارنة ليس آمناً فحسب، بل هو أكثر قوة بكثير من الاعتماد فقط على أفراد العائلة. سمح هذا النهج بتحديد أربعة عشر موقعاً جديداً في الجينوم البشري مرتبطة بالتوحد، والعديد منها لم يكن مشتبهاً به من قبل. ولعل الأهم من ذلك هو أن الدراسة أظهرت أن البنية الجينية للتوحد ليست شيئاً واحداً متجانساً. وبدلاً من ذلك، يبدو أن بعض الأخطاء الجينية تدفع خطر التوحد بشكل محدد، بينما يؤثر البعض الآخر على كل من التوحد والقدرة التفكيرية العامة بطرق مختلفة.

بدأ الباحثون بتجميع مجموعة بيانات ذات حجم غير مسبوق، حيث جمعوا ما يقرب من 30,000 فرد مصاب بالتوحد وأكثر من 500,000 شخص من عامة السكان. كما شملوا أيضاً بيانات من عشرات الآلاف من أفراد العائلات للمقارنة مع المصابين بالتوحد. وكان أحد التحديات الرئيسية في هذا المجال هو التمييز بين التغيرات الجينية التي تسبب التوحد وتلك التي تقلل الذكاء ببساطة، حيث غالباً ما يسيران معاً. ولحل هذه المشكلة، استخدم الفريق درجات القدرة الإدراكية من المشاركين في عامة السكان. وقد سمح لهم ذلك برؤية ما إذا كان الخطأ الجيني مرتبطاً بالتويد حتى عندما يتم أخذ قدرة الشخص على التفكير في الاعتبار. ووجدوا أن الطريقتين الرئيسيتين لدراسة هذه الجينات — النظر إلى العائلات مقابل النظر إلى عامة السكان — قد اتفقتا مع بعضهما البعض. ومع ذلك، كانت الدراسة التي استخدمت عامة السكان أكثر حساسية بكثير، حيث كشفت عن خمسة أضعاف الارتباطات التي وجدها النهج القائم على العائلة. وقد أكد هذا أن المجموعة الأكبر من الناس وفرت رؤية أوضح للمشهد الجيني دون إدخال إشارات خاطئة.

باستخدام هذه العدسة القوية، حدد الفريق تسعة عشر منطقة محددة في الجينوم حيث ارتبطت متغيرات عدد النسخ بالتوحد. ثمانية من هذه كانت اكتشافات جديدة تماماً. ومن بين النتائج الجديدة كانت تكرارات المادة الجينية في المواقع 7q11 و 9p24، والتي كانت مرتبطة سابقاً بالفصام وليس بالتوحد. وهذا يشير إلى أن نفس الأخطاء الجينية يمكن أن تساهم في حالات صحية عقلية مختلفة، مما يمحو الخطوط الفاصلة بين التشخيصات المتميزة. كما وجدت الدراسة أن بعض الروابط المشتبه بها سابقاً بين الأخطاء الجينية والتوحد لم تكن قوية كما كان يُعتقد. فعلى سبيل المثال، لم تظهر بعض التكرارات المعروفة بأنها تسبب تأخراً في النمو ارتباطاً معنوياً بالتوحد في هذه المجموعة الضخمة من البيانات، مما يشير إلى أن العديد من الأشخاص الذين يحملون هذه الأخطاء لا يصابون بالحالة. وهذا يسلط الضوء على مرونة الجينوم البमान وتعقيد كيفية تفاعل الجينات مع البيئة.

وبعيداً عن المواقع المحددة، كشفت الدراسة عن اختلاف جوهري في كيفية ظهور الأخطاء الجينية. وجد الباحثون أن نوع الخطأ أمر مهم. فالتكرارات الجينية كانت أكثر عرضة للارتباط بالتوحد دون انخفاض مقابل في القدرة الإدراكية. في المقابل، كانت الحذوفات الجينية أكثر عرضة للتأثير على كل من خطر التويد ومهارات التفكير. يشير هذا التمييز إلى أن الدماغ يستجيب بشكل مختلف لامتلاك الكثير من المادة الجينية مقابل امتلاك القليل منها. فبعض الجينات تبدو حساسة بشكل خاص للتكرار، مما يؤدي إلى تحديات اجتماعية وتواصلية، بينما تكون جينات أخرى أكثر حساسية للحذف، مما يسبب مشاكل نمائية أوسع. وتتحدى هذه النتيجة فكرة وجود "جين توحد" واحد، وتشير بدلاً من ذلك إلى نظام حيث يحدد نوع المتغير الجيني النتيجة.

نظر الفريق أيضاً في كيفية تأثير هذه الأخطاء الجينية على السمات الأخرى في عامة السكان. ووجدوا أن المناطق الجينية نفسها المرتبطة بالتوحد كانت مرتبطة أيضاً بمجموعة واسعة من الخصائص الأخرى، من الطول وسعة الرئة إلى القلق والوحدة. هذا التأثير الواسع، المعروف باسم تعدد الأنماط (pleiotropy)، يعني أن تغيراً جينياً واحداً يمكن أن يمتد عبر جوانب عديدة من حياة الشخص. ومع ذلك، اختلف نمط هذه التموجات اعتماداً على ما إذا كان الخطأ حذفا أو تكراراً. فالحذوفات كانت تميل لإظهار اتصال أقوى بمجموعة متنوعة من السمات النمائية والجسدية، بينما كانت التكرارات مرتبطة بشكل أكثر تحديداً بحالات الصحة العقلية. وهذا يعزز فكرة أن طبيعة الخطأ الجيني تشكل الملف التعريفي للأعراض التي قد يمر بها الشخص.

في النهاية، لا يقتصر هذا البحث على مجرد إضافة أسماء جديدة إلى قائمة جينات التوحد، بل يوفر خريطة أوضح لكيفية عمل الخطر الجيني. ومن خلال إظهار أن دراسة عامة السكان يمكن أن تكشف عن رؤى تغفلها دراسات العائلات، فقد مهد المؤلفون الطريق للاكتشافات المستقبلية. لقد أثبتوا أن الجذور الجينية للتوحد متنوعة، حيث يعمل بعض الأخطاء بشكل محدد على دوائر التواصل والاجتماع، بينما يلقي البعض الآخر بشبكة أوسع على التطور الدماغي. إن تحديد أربعة عشر موقعاً مرشحاً جديداً يشير إلى أنه لا يزال هناك الكثير لتعلمه عن التغيرات الجينية النادرة والمعقدة التي تساهم في التوحد. ومع تقدم العلم، سيكون فهم هذه الأنماح المتميزة أمراً بالغ الأهمية لتطوير رؤية أكثر دقة للحالات النمائية العصبية، والانتقال من مجرد الملصقات البسيطة إلى فهم أعمق للآليات البيولوجية المعنية.