Boolean network inference and robust solution identification applied to human embryology

تبدأ حياة الإنسان بخلية واحدة يجب أن تنقسم، وتتخصص، وتنظم نفسها لتصبح جنيناً معقداً. وتعد عملية الانغراس إحدى أكثر اللحظات حرجاً في هذه الرحلة، حيث يلتصق الجنين الصغير بجدار الرحم ليبدأ في تلقي العناصر الغذائية. وإذا فشلت هذه الخطوة، فلا يمكن للحمل أن يستمر. ورغم التقدم في الطب، فإن حالة واحدة فقط من بين كل أربع محاولات للإخصاب في المختبر تؤدي إلى حمل قابل للاستمرار، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى أن العلماء لا يزالون لا يفهمون تماماً التعليمات الجزيئية الدقيقة التي توجه الجنين للوصول إلى هذه المرحلة. ولحل هذا اللغز، يتجه الباحثون إلى الخلايا نفسها، باستخدام تقنية تسمى تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية (single-cell RNA sequencing). وتعمل هذه الطريقة مثل لقطة عالية الدقة، حيث تلتقط نشاط آلاف الجينات داخل الخلايا الفردية في لحظة زمنية محددة. ومن خلال النظر في هذه اللقطات، يأمل العلماء في إعادة بناء القواعد المنطقية التي تحكم كيفية قرار الخلايا بأن تصبح جزءاً من الطبقة الخارجية للجنين، المعروفة باسم الأرومة الغاذية (trophectoderm)، وهي المسؤولة عن ذلك الالتصاق الحيوي بالرحم.

لقد اتخذ فريق من الباحثين في فرنسا خطوة كبيرة للأمام في هذا المسعى من خلال تطوير طريقة جديدة لقراءة هذه التعليمات الخلوية. فقد ركزوا على الأرومة الغاذية، وهي الغلاف الخارجي للجنين المبكر، وطرحوا سؤالاً جوهرياً: ما هي المفاتيح الجينية المحددة التي تعمل أو تتوقف مع نضوج هذه الخلايا واستعدادها للانغراس؟ وللإجابة على ذلك، استخدموا إطار عمل يسمى "SCIBORG"، والذي يعامل الشبكة الجينية للخلية ليس كتدفق مستمر من المواد الكيميائية، بل كسلسة من القرارات المنطقية، تماماً كما يعالج الكمبيوتر أمراً بسيطاً بـ "نعم" أو "لا". بدأ الباحثون بمكتبة ضخمة من التفاعلات البيولوجية المعروفة، وهي مجموعة من الحقائق حول كيفية تأثير الجينات على بعضها البعض، ودمجوها مع بيانات من ما يقرب من سبعمائة خلية جنينية بشرية. وكان هدفهم هو استنتاج مجموعة من القواعد المنطقية التي يمكنها التنبؤ بدقة ما إذا كانت الخلية في مرحلة مبكرة من النمو أو في مرحلة أكثر نضجاً وجاهزية للانغراس.

أدرك الفريق أن طريقة تحضيرهم للبيانات كانت لا تقل أهمية عن البيانات نفسها. ففي الدراسات السابقة، استخدم العلماء قاعدة ثابتة وصارمة لتحديد ما إذا كان الجين "يعمل" أو "يتوقف" بناءً على مستوى نشاطه. واختبر الباحثون في هذه الدراسة نهجاً أكثر مرونة، باستخدام طريقة إحصائية تتكيف مع السلوك الفريد لكل جين. كما جربوا مدى استخدام المكتبة البيولوجية المعروفة لبناء نماذجهم. ومن خلال مقارنة نسخة أصغر وأكثر صرامة من المكتبة مقابل نسخة أكبر وأكثر تسامحاً، اكتشفوا أنه بينما وفرت المكتبة الأكبر مزيداً من المعلومات، فإن النسخة الأكثر صرامة أجبرت النموذج على إيجاد أنماط أكثر قوة وموثوقية. تضمنت هذه العملية البحث عبر ملايين التوليفات الممكنة من الجينات لإيجاد تلك التي تفسر بشكل أفضل الاختلافات بين الخلايا المبكرة والناضجة. لقد كانت مهمة حوسبية هائلة، استمرت لأسابك على مجموعة حواسيب قوية لاستكشاف كل مسار محتمل.

وكشفت النتائج أنه لا توجد مجرد مجموعة واحدة من القواعد التي تفسر نمو الجنين، بل هناك عائلة من الحلول المتشابهة للغاية والفعالة للغاية. حدد الباحثون سبعة وعشرين مجموعة مختلفة من القواعد الجينية التي أدت أداءً ممتازاً. ومن بين هذه المجموعات، كانت النماذج الأكثر نجاحاً قادرة على تصنيف المرحلة التنموية للخلايا التي لم ترهَا من قبل بدقة تقترب من 70 بالمائة. ويمثل هذا تحسناً كبيراً عن المحاولات السابقة، التي كافحت للتمييز بين المراحل بهذه الدقة. ووجدت الدراسة أن النماذج المبنية باستخدام الطريقة المرنة والتكيفية لتشغيل الجينات أو إيقافها كانت قوية بشكل خاص. ولم تصنف هذه النماذج الخلايا بشكل صحيح فحسب، بل اقترحت أيضاً أن الخلايا الناضجة تستخدم مجموعة أكثر تنوعاً وتعقيداً من الآليات التنظيمية مقارنة بالخلايا المبكرة، التي تعتمد على مجموعة أكثر استقراراً واتساقاً من القواعد.

والأهم من ذلك، أظهر الباحثون أن البحث عن إجابة واحدة "مثالية" ليس هو الاستراتيجية الأفضل عند التعامل مع تعقيد البيولوجيا البشرية. وبدلاً من ذلك، أثبتوا أن استكشاف نطاق من الحلول القريبة من المثالية يوفر صورة أغنى وأكثر دقة لكيفية تطور الجنين. ويشير عملهم إلى أن الطبقة الخارجية للجنين محكومة بشبكة من الجينات تتسم بالمرونة والقدرة على التكيف. وبينما لا تقدم الدراسة بعد علاجاً سريرياً لفشل الانغراس، إلا أنها تقدم خريطة أوضح بكثير للمشهد الجيني الذي يجب على العلماء التنقل فيه. ومن خلال تحسين كيفية تفسيرهم للبيانات، ومن خلال تبني وجود حلول متعددة وصحيحة، قدم الفريق أداة أكثر موثوقية لفهم اللحظات الأولى والأكثر هشاشة من حياة الإنسان. وينقل هذا النهج المجال خطوة أقرب نحو فهم سبب نجاح بعض الأجنة بينما يفشل الآخرون، مما قد يوجه التحسينات المستقبلية في طب التكاثر.