Deep Ensemble Learning with Graph Attention Mechanisms for Molecular Classification of HIV Inhibitors

غالباً ما يبدو البحث عن أدوية جديدة كالبحث عن إبرة في كومة قش، لكن كومة القش هذه مكونة من مليارات الأشكال الصغيرة والمعقدة التي تسمى الجزيئات. لعقود من الزمن، اعتمد العلماء على التجارب الفيزيائية لاختبار أي من هذه الأشكال قد يوقف فيروساً ما، وهي عملية بطيئة ومكلفة وغير فعالة بشكل محبط في كثير من الأحيان. وفي السنوات الأخيرة، ظهرت أداة جديدة لتسريع هذا البحث: الذكاء الاصطناعي. فبدلاً من اختبار كل جزيء على حدة في المختبر، يمكن للباحثين الآن تعليم الحواسيب التعرف على الأنماط في البنى الجزيئية التي تشير إلى أن العقار سيكون فعالاً. وللقيام بذلك، يقومون بترجمة الصيغ الكيميائية إلى لغتين مختلفتين تفهمهما الحواسيب؛ حيث تقوم إحدى اللغتين بتفكيك الجزيء إلى قائمة طويلة من الميزات، مثل بصمة تلتقط تفاصيله المحلية. أما اللغة الأخرى، فتتعامل مع الجزيء كخريطة، حيث تكون الذرات هي المدن والروابط الكيميائية هي الطرق التي تربط بينها، مما يحافظ على الشكل والاتصالات التي تحدد كيفية سلوك الجزيء.

قام فريق من الباحثين في جامعة "نورث ساوث" وجامعة "ويبسستر" مؤخراً بتطبيق هذه الأدوات الرقمية على أحد التحديات الأكثر استمراراً في الطب الحديث: إيجاد طرق جديدة لإيقاف فيروس نقص المناعة البشرية، أو ما يعرف بـ HIV. ورغم وجود علاجات له، لا يزال الفيروس يؤثر على الملايين حول العالم، وهو يطور مقاومة بشكل متكرر للأدوية الحالية، مما يجعل اكتشاف مثبطات جديدة أولوية ملحة. لجأ الباحثون إلى قاعدة بيانات عامة ضخمة تحتوي على أكثر من 41,000 بنية جزيئية، كل منها مصنف إما كنشط ضد فيروس نقص المناعة البشرية أو غير نشط. ومع ذلك، قدمت مجموعة البيانات هذه عقبة كبيرة: فغالبية الجزيئات لم تكن تفعل شيئاً لمحاربة الفيروس، حيث أظهر حوالي 3.5 بالمائة فقط أي نشاط. هذا الاختلال الشديد يشبه محاولة العثور على حفنة من الكرات الحمراء في دلو مليء بالكرات الزرقاء؛ إذ قد يقوم نموذج حاسوبي مدرب على مثل هذه البيانات بمجرد التخمين بأنها "زرقاء" لكل شيء، ويظهر دقة عالية في ذلك، بينما يفشل تماماً في مهمته الفعلية المتمثلة في إيجاد الكرات الحمراء.

ولحل هذه المشكلة، قام الفريق ببناء واختبار عدة نماذج مختلفة من الذكاء الاصطناعي، يتخذ كل منها نهجاً فريداً في قراءة البيانات الجزيئية. بدأوا بطرق تعلم الآلة التقليدية التي اعتمدت على أسلوب "بصمة" البيانات، باستخدام خوارزميات معروفة بقدرتها على فرز المعلومات المعقدة. كما بنوا نظاماً أكثر تقدماً يعتمد على التعلم العميق الذي يعامل الجزيئات كخرائط، باستخدام تقنية تسمى "شبكة الانتباه الرسومي" (Graph Attention Network). هذا النوع المحدد من الشبكات مصمم للنظر في الروابط بين الذرات وتحديد الأجزاء الأكثر أهمية في الجزيء لنشاطه، تماماً مثل الخبير البشري الذي يركز على التفاصيل الأكثر حيوية في مخطط هندسي. وللتعامل مع ندرة الجزيئات النشطة، قام الباحثون بتعديل بيانات التدريب بعناية، لضمان منح الكمبيوتر اهتماماً متساوياً للأمثلة النشطة النادرة بقدر اهتمامه بالأمثلة غير النشطة الشائعة. كما قاموا بدمج أفضل النماذج أداءً لديهم في نظام "تجميع" (stacking ensemble) واحد، حيث تعمل عدة أنظمة مختلفة معاً، مع وجود شبكة عصبية أمامية (feedforward neural network) تعمل كحكم لاتخاذ القرار النهائي.

أظهرت النتائج أنه بينما كانت للنهجيات المختلفة نقاط قوة، فإن الجمع بينها أدى إلى تنبؤات أكثر موثوقية. أدت نماذج تعلم الآلة التقليدية أداءً جيداً جداً، حيث نجح نموذج "XGBoost" في تحديد المثبطات النشطة بنسبة 85.7 بالمائة تقريباً. أما النموذج القائم على الرسوم البيانية والتعلم العميق، والذي تعلم مباشرة من الخرائط الجزيئية، فقد حقق دقة أقل قليلاً، لكنه برع في التمييز بين المركبات النشطة وغير النشطة، وهي مهارة حاسمة في اكتشاف الأدوية. ومع ذلك، كان النهج الأكثر نجاحاً هو طريقة "التجميع"، التي جمعت بين نقاط القوة لأفضل أربعة نماذج لتعلم الآلة (Random Forest، وLightGBM، وCatBoost، وXGBoost) والشبكة العصبية الحكم. حقق هذا النظام المدمج دقة تبلغ حوالي 85.2 بالمائة وأظهر قدرة عالية على تصنيف المرشحين الصحيحين فوق الخاطئين منهم. ولعل الأمر الأكثر أهمية هو أن النموذج القائم على الرسوم البيانية قدم نافذة على طريقة تفكيره؛ فمن خلال تحليل الذرات التي ركزت عليها الشبكة بشكل أكبر، استطاع الباحثون رؤية أن الكمبيوتر كان يحدد بشكل صحيح مجموعات كيميائية معروفة بالتفاعل مع الفيروس، مثل ذرات معينة من الأكسجين والنيتروجين. وهذا يشير إلى أن النموذج لم يكن يخمن بناءً على أنماط عشوائية، بل كان يتعلم بالفعل القواعد الكيميائية الحقيقية التي تحكم كيفية عمل هذه الأدوية.

تخلص الدراسة إلى أنه بينما لا توجد طريقة واحدة مثالية، فإن مستقبل اكتشاف الأدوية يكمن في استخدام وجهات نظر متعددة معاً. فالنماذج القائمة على "البصمة" سريعة وفعالة في رصد الأنماط العامة، بينما توفر النماذج القائمة على "الرسوم البيانية" فهماً أعمق للشكل الجزيئي والتفاعل. ومن خلال الجمع بين هذه النهجيات، يمكن للعلماء إنشاء أدوات أكثر قوة لفحص الأدوية المحتملة. كما سلط الباحثون الضوء على أن قدرتهم على تصور الأجزاء التي وجدها الكمبيوتر مهمة في الجزيء تضيف طبقة من الثقة والوضوح، مما ينقل الذكاء الاصطناعي من كونه "صندوقاً أسود" يعطي إجابات دون تفسير، إلى شريك شفاف يمكنه عرض خطوات عمله. لا يدعي هذا العمل أنه وجد علاجاً لفيروس نقص المناعة البشرية، ولكنه يوفر طريقة أكثر دقة وكفاءة لغربلة الاحتمالات الكيميائية، مما قد يسرع الرحلة من شاشة الكمبيوتر إلى دواء ينقذ الحياة.