CAV1 and PECAM1 Mediate the Potential Association between Di(2-ethylhexyl) Phthalate Exposure and Lung Adenocarcinoma Immune Microenvironment Remodeling

يعد سرطان الغدة الرئوية النوع الأكثر شيوعاً من سرطان الرئة، وهو مرض غالباً ما يصيب الأشخاص الذين لم يدخنوا قط. وبينما تلعب الوراثة دوراً رئيسياً، يدرك العلماء بشكل متزايد أن الهواء الذي نستنشقه والمواد الكيميائية التي نواجهها يومياً يمكن أن تدفع الخلايا نحو الخباثة. إحدى هذه المواد الكيميائية هي "ثنائي (2-إيثيل هكسيل) فثالات"، أو DEHP. هذه المادة هي مادة ملدنة، وهي عامل تليين يُضاف إلى عدد لا يحصى من المنتجات البلاستيكية لجعلها مرنة. وتوجد في تغليف الأطعمة، والأنابيب الطبية، وحتى ألعاب الأطفال. ولأنها لا ترتبط بقوة بالبلاستيك، فإنها تتسرب ببطء، لتدخل أجسامنا عبر الغذاء والماء والهواء. وبمجرد دخولها، يُعرف عن DEHP أنه يخل بالنظم الهرمونية في الجسم ويسبب تلفاً في الحمض النووي، ولكن ظل لغز كيفية تحفيزه لنوع معين من سرطان الرئة قائماً.

وضع فريق من الباحثين هدفهم لحل هذا اللغز من خلال تتبع المسار غير المرئي من مادة كيميائية بلاستيكية إلى ورم مميت. لم يعملوا في مختبر رطب باستخدام أنابيب الاختبار والفئران؛ بل بدلاً من ذلك، بنوا خريطة رقمية باستخدام كميات هائل من البيانات الموجودة. ومن خلال الجمع بين النماذج الحاسوبية التي تتنبأ بكيفية تفاعل المواد الكيميائية مع الجينات البشرية، حددوا مئات الأهداف المحتملة حيث قد يتداخل DEHP مع خلايا الرئة. ومن هذه القائمة الضخمة، استخدموا أدوات متطورة للتعرف على الأنماط لتقليص المجال إلى جينين رئيسيين فقط: CAV1 وPECAM1. تعمل هذه الجينات كحراس في الرئة، حيث تساعد في الحفاظ على بنية جدران الخلايا وبطانة الأوعية الدموية. ووجد الباحثون أنه عند وجود DEHP، ينخفض نشاط هذين الجينين بشكل كبير. ويبدو أن هذا الانخفاض يضعف دفاعات الرئة الطبيعية ويسمح للورم بإعادة تشكيل محيطه، واستقطاب الخلايا المناعية التي تحارب السرطان عادةً، لكنها بدلاً من ذلك تساعد الورم على النمو والاختباء.

ولفهم كيف يمكن لمادة كيميائية بلاستيكية أن ترتبط فيزيائياً بهذه الجينات الواقية، لجأ الفريق إلى عمليات المحاكاة الجزيئية. قاموا ببناء نموذج رقمي لجزيء DEHP وبروتين CAV1، ثم راقبوا كيفية تفاعلهما بمرور الوقت. أظهر الكمبيوتر أن DEHE يتناسب بدقة في جيب محدد في بروتين CAV1، مكوناً رابطة مستقرة تمسك بهما معاً. وهذا التفاعل قوي بما يكفي ليشير إلى أن DEHP يمكنه الارتباط مباشرة بالبروتين وتعطيل وظيفته. كما نظر الباحثون في كيفية تأثير هذه التغييرات على الجهاز المناعي. في الرئات السليمة، يكون المشهد المناعي متوازناً، ولكن في وجود DEH ومستويات منخفضة من CAV1 وPECAM1، يتغير هذا المشهد. وكشفت عمليات المحاكاة أن الورم يبدأ في جذب أنواع معينة من الخلايا المناعية التي تثبط دفاعات الجسم الطبيعية، مما يخلق ملاذاً آمناً للسرطان للانتشار.

كما بحثت الدراسة فيما يعنيه هذا للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بالمرض بالفعل. ومن خلال تحليل بيانات آلاف الأشخاص، وجد الباحثون أن المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من CAV1 وPECAM1 عاشوا لفترات أطول من أولئك الذين لديهم مستويات أقل. وهذا يشير إلى أن الحفاظ على نشاط هذه الجينات أمر بالغ الأهمية للبقاء على قيد الحياة. علاوة على ذلك، اكتشف الفريق رابطاً محتملاً بالعلاج؛ حيث وجدوا أن المرضى الذين لديهم مستويات عالية من PECAM1 يبدون استجابة أفضل لدواء كيميائي محدد يسمى "بيميتريكسيد". وتلمح هذه النتيجة إلى أن قياس هذه الجينات قد يساعد الأطباء يوماً ما في اختيار العلاج المناسب للشخص المناسب.

من المهم ملاحظة أن هذه النتائج تأتي من النماذج الحاسوبية وتحليل البيانات، وليس من تجارب في المختبر أو على المرضى. يصف الباحثون عملهم بأنه مجموعة من الفرضيات القوية التي تحتاج إلى اختبار في العالم الحقيقي. لم يثبتوا بعد في كائن حي أن DEH يسبب سرطان الرئة مباشرة عن طريق استهداف هذه الجينات المحددة. ومع ذلك، فإن عملهم يوفر خارطة طريق واضحة ومفصلة للعلماء المستقبليين ليسلكوها. ومن خلال تحديد CAV1 وPECAM1 كجسور محتملة بين التلوث البلاستيكي وسرطان الرئة، تقدم هذه الدراسة نقطة انطلاق ملموسة لفهم كيف يمكن للتعرضات البيئية اليومية أن تعيد تشكيل بيولوجيا رئاتنا. الخطوة التالية ستكون أخذ هذه القرائن الرقمية والتحقق منها في العالم المادي، مما قد يؤدي إلى طرق جديدة للوقاية من هذا المرض الصعب أو علاجه.