Game Theoretic Modeling of Cancer Healthy Cell Competition: A Population Dependent Nash Equilibrium Framework

في العالم المجهري لجسم الإنسان، لا تُعد الأنسج تضاريس ثابتة، بل هي ساحات معارك نشطة حيث تقيم الخلايا تقيماً مستمراً لجيرانها. تمتلك الخلايا السليمة قدرة فطرية على التعرف على نظيراتها الأضعف أو التالفة والقضاء عليها، وهي عملية بيولوجية تُعرف باسم "تنافس الخلايا". يعمل هذا الآلية كنظام دفاع طبيعي، لا سيال في الجلد وبطانة الأعضاء، حيث يساعد في منع تكون الأورام من خلال طرد الخلايا التي بدأت في التغير. لعقود من الزمن، حاول العلماء فهم كيف تجري هذه الصراعات باستخدام النماذج الرياضية. وقد عاملت معظم هذه النماذح التفاعل كأنها لعبة ثابتة، بافتراض أن قواعد الاشتباك وقوة دفاع الخلايا السليمة لا تتغير أبداً، بغض النظر عن عدد الخلايا السرطانية الموجودة. ومع ذلك، فإن الأنظمة البيولوجية الحقيقية هي أنظمة مرنة؛ فالبيئة تتغير، والمجموعات تنمو وتتقلص، والضغط الواقع على الخلية يتغير بناءً على محيطها. لقد فشلت هذه الرؤية الساكنة في تفسير سبب نمو الأورام بسرعات مختلفة لدى أشخاص مختلفين، أو لماذا تنجح العلاجات لبعض المرضى وتفشل لآخرين.

تقترح دراسة جديدة أجراها علي رضا عبادي ومريم هاشمي طريقة مختلفة للنظر في هذا الصراع، بالانتقال من القواعد الثابتة نحو إطار عمل ديناميكي يتغير مع تطور المعركة. وبدلاً من افتراض أن قوة دفاع الخلايا السليمة ثابتة، بنى الباحثون محاكاة حاسوبية حيث تعتمد قدرة الخلايا السليمة على القتال مباشرة على نسبة الخلايا السليمة إلى الخلايا السرطانية في أي لحظة. وقد أطلقوا على ذلك اسم "التوازن المعتمد على الجمهرة"، مما يعني أن "قواعد" اللعبة تُحدث نفسها بناءً على من يربح أو يخسر في تلك اللحظة المحددة. ولاختبار هذه الفكرة، أنشأ الفريق نموذجاً رقمياً للنسيج، وهو عبارة عن شبكة تمثل قطعة من الجلد أو بطانة عضو، وملأوها بخلايا سليمة وخلاًيا سرطانية. وراقبوا كيف تتفاعل هذه الخلايا الافتراضية بمرور الوقت، مما سمح للخلايا السليمة بتعلم وتكييف استراتيجيات دفاعها بناءً على الأعداد المتغيرة لأعدائها، تماماً مثل جمهرة تعدل سلوكها استجابة لتهديد متغير.

أجرى الباحثون آلاف عمليات المحاكاة لمعرفة كيف تؤثر العوامل المختلفة على النتيجة. فقد أدخلوا عقاقير وعناصر غذائية متنوعة في النموذج لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم ترجيح الكفة لصالح الأنسجة السليمة. وفي عمليات المحاكاة، لم تكن الخلايا السليمة سلبية؛ بل كانت تدفع بنشاط ضد الخلايا السرطانية، وكان نجاحها يعتمد على عدد الخلايا المتبقية لديها للقيام بالقتال. وجدت الدراسة أنه عندما تُرك النموذج دون تدخل، تستولي الخلايا السرطانية في النهاية على الموقف، وتدفع الخلايا السليمة إلى الوراء وتوسع منطقتها. وقد عكست هذه النتيجة التطور الطبيعي للأورام في غياب العلاج، مما أكد أن النموذج يتصرف بطريقة واقعية. ومع ذلك، عندما أدخل الباحثون مواد معينة، تغيرت النتيجة بشكل كبير. فقد اختبروا سبعة عقاقير مختلفة، بما في ذلك الأسبرين ومركباً يُسمى VC1-8، إلى جانب خمسة عوامل غذائية مثل تناول السكر المرتفع والتدخين.

أظهرت النتائج تسلسلاً هرمياً واضحاً للفعالية. فمن بين العقاقير، كان VC1-8 والأسبرين الأكثر نجاحاً في مساعدة الخلايا السليمة على الصمود في مكانها. وفي عمليات المحاكاة التي تواجدت فيها هذه العقاقير، حافظت الخلايا السليمة على عدد أكبر من السكان، وتم كبح الخلايا السرطانية، مما جعلها غير قادرة على التوسع بعدوانية. وأشار النموذج إلى أن هذه العقاقير تعمل عن طريق تعزيز قوة الدفاع لدى الخلايا السليمة، مما يجعلها أكثر فعالية في القضاء على جيرانها السرطانيين. وعلى العكس من ذلك، كان للعوامل الغذائية التأثير المعاكس؛ حيث كان تناول السكر المرتفع والتدخين من أقوى الدوافع لنمو السرطان في المحاكاة، مما تسبب في توسع الخلايا السرطانية بسرعة ودفع الخلايا السليمة إلى حافة الانقراض. كما استكشفت الدراسة ما يحدث عند الجمع بين العقاقير والنظم الغذائية السيئة. وكشفت عمليات المحاكاة أن النظام الغذائي الصحي والعقاقير الفعالة يمكن أن يلغيا بعضهما البعض جزئياً، بينما يمكن للنظام الغذائي السيئ أن يقوض فوائد الدواء. وهذا يشير إلى أن البيئة التي توجد فيها الخلايا لا تقل أهمية عن العلاج نفسه.

من أهم جوانب هذا العمل هو كيفية التعامل مع مفهوم "التعلم". لم يكتفِ الباحثون ببرمجة الخلايا لتتبع نص ثابت؛ بل سمحوا للنظام بتحديث فهمه للموقف مع تقدم المحاكاة. لقد استخدموا طريقة تُسمى "التعلم البايزي" (Bayesian learning)، وهي طريقة لتحديث المعتقدات بناءً على أدلة جديدة، لتتبع كيفية تطور استراتيجيات الدفاع الخاصة بالخلايا. ومع سير المحاكاة، تماشى التقدير الداخلي للنموذج لقوة الدفاع تدريجياً مع أعداد الجمهرة الفعلية، مما أظهر أن النظام كان يتعلم بالفعل من البيئة بدلاً من مجرد اتباع قاعدة مكتوبة مسبقاً. سمح هذا النهج الديناميكي للباحثين برؤية أن التوازن بين الخلايا السليمة والسرطانية ليس نقطة ثابتة، بل هو هدف متحرك يتغير مع كل تفاعل. وأكدت الدراسة أنه تحت مجموعة واسعة من الظروف، ظل هذا الإطار الجديد مستقراً، مما يعني أن التنافس بين نوعي الخلايا يمكن أن يستمر لفترة طويلة دون أن يقضي أحد الجانبين على الآخر فوراً، وهو سيناريو يطابق التطور البطيء والمعقد للأورام الحقيقية.

لقد كان الباحثون حذرين في الإشارة إلى أن هذه النتائج تأتي من محاكاة حاسوبية، وليس من تجارب مباشرة على المرضى البشر أو الحيوانات. فالأرقام التي استخدموها حول كيفية تأثير العقاقير والأطعمة المختلفة على الخلايا كانت تقديرية من الأدبيات العلمية الموجودة، ولم تُقس في مختبرهم الخاص. وهذا يعني أنه بينما قد يكون ترتيب العقاقيد الأكثر فعالية والأطعمة الأسوأ دقيقاً بناءً على البيانات التي استخدموها، إلا أن الأرقام الدقيقة قد تحتاج إلى تعديل بمجرد توفر قياسات من العالم الحقيقي. كما بسّط النموذج الهيكل المعقد ثلاثي الأبعاد للأنسجة البشرية إلى شبكة مسطحة ثنائية الأبعاد، وهي خطوة ضرورية لهذا النوع من الحسابات ولكنها قد لا تلتقط كل تفصيل لكيفية غزو الأورام في الجسم. ورغم هذه القيود، تقدم الدراسة أداة قوية جديدة للتفكير في السرطان. فمن خلال معاملة الورم والأنسجة السليمة كنظام ديناميكي تتغير فيه القواعد بناءً على الجمهرة، قدم الباحثون طريقة لاختبار كيف يمكن لمجموعات مختلفة من العلاجات والخيارات النمطية للحياة أن تعمل معاً.

يشير هذا النهج إلى أن علاج السرطان الشخصي يمكن أن يستفيد من النظر إلى الصورة الكاملة، بما في ذلك نظام المريض الغذائي ومزيج الأدوية الذي يتلقاه. فإذا كان المريض يتناول دواءً قوياً ولكنه أيضاً يستهلك نظاماً غذائياً يعزز نمو السرطان بقوة، فقد يكون الدواء أقل فعالية مما هو متوقع. ويتنبأ النموذج بأن التحكم في هذه العوامل البيئية أمر ضروري لنجاح العلاج. لا تدعي الدراسة أنها حلت مشكلة السرطان أو اكتشفت علاجاً جديداً، لكنها تقدم طريقة أوضح وأكثر مرونة لفهم الصراع بين الخلايا السليمة والسرطانية. إنها تتجاوز فكرة المعركة الساكنة ذات الفائزين والخاسرين الثابتين، لتظهر بدلاً من ذلك أن النتيجة تعتمد على تفاوض مستمر ومتغير بين الجمهرتين. وبالنسبة للعلماء والأطباء، يعني هذا أن العلاجات المستقبلية قد تحتاج إلى تصميم ليس فقط بناءً على التركيبة الجينية للورم، بل أيضاً بناءً على البيئة الديناميكية التي يعيش فيها الورم، مع تعديل الاستراتيجيات مع تغير عدد الخلايا بمرور الوقت.