Lipotoxic inflammation drives pancreatic injury in hypertriglyceridemic acute pancreatitis: a proteomic study in APOE-/- mice

يعتبر جسم الإنسان آلة معقدة تعتمد على توازن دقيق من الدهون لكي تعمل. وعندما يختل هذا التوازن، مما يسمح بمرور الكثير من الدهون في الدم، يمكن أن يؤدي ذلك إلى حالة خطيرة تُعرف باسم فرط ثلاثي غليسريد الدم. وبينما ترتبط المستويات العالية من الدهون في الدم غالباً بأمراض القلب، إلا أنها يمكن أيضاً أن تضرب البنكرياس، وهو عضو حيوي يقع خلف المعدة يساعد في هضم الطعام وتنظيم السكر. وعندما يلتهب البنكرياس بسبب مستويات الدهون العالية هذه، فإنه يؤدي إلى حالة شديدة ومؤلمة تسمى التهاب البنكرياس الحاد. وبخلاف الأشكال الأخرى من هذا المرض الناتجة عن حصوات المرارة أو الكحول، فإن النسخة التي يحركها ارتفاع دهون الدم تكون عدوانية للغاية وصعبة العلاج. ولسنوات طويلة، كافح العلماء لفهم كيفية حدوث ذلك بالضبط لأنهم افتقروا إلى وسيلة موثوقة لمحاكاة المرض في المختبر. وبدون نموذج واضح للدراسة، ظل تسلسل الأحداث المحدد الذي يحول دهون الدم المرتفعة إلى ضرر والتهاب في البنكرياس لغزاً غامضاً.

ولحل هذا اللغز، لجأ فريق من الباحثين إلى نوع خاص من الفئران يفتقر إلى بروتين محدد يسمى "أبوليبروتين إي" (ApoE)، وهو المسؤول بشكل أساسي عن نقل الدهون وتوازن الكوليسترول. وقد تم إطعام هذه الفئران نظاماً غذائياً غنياً بالدهون لمدة أربعة أشهر، وقد نجح هذا النظام في رفع مستويات الدهون في دمها لمحاكاة الحالة البشرية. بعد ذلك، أدخل الباحثون مادة معروفة بأنها تهيج البنكرياس وتسبب الالتهاب. ومن خلال مقارنة هذه الفئران التي تغذت على الدهون بفئران أخرى تتبع نظاماً غذائياً عادياً، استطاع الفريق إنشاء نموذج واقعي للمرض. ووجدوا أن الفئران ذات دهون الدم المرتفعة عانت من ضرر في البنكرياس أكبر بكثير من تلك التي لم تتغذَّ على الدهون. كما أظهرت دماء هذه الفئران مستويات أعلى من الإنزيمات التي تشير إلى إجهاد الأعضاء، ومستويات أقل من الكالسيوم، وعلامات أكثر شدة للالتهاب. ولم يقتصر الضرر على البنكرياس فحسب؛ بل أظهرت كبد ورئة هذه الفئران أيضاً علامات ضيق، مما يشير إلى أن مستويات الدهون العالية جعلت الجسم بأكمله أكثر عرضة للإصابة.

ثم ألقى الباحثون نظرة فاحصة على البروتينات داخل أنسجة البنكرياس لهذه الفئران لمعرفة ما يحدث على المستوى المجهري. وقد حددوا آلاف البروتينات وقارنوا بين مجموعة الدهون والمجموعة الضابطة. وكشف هذا التحليل أن بيئة الدهون العالية حفزت مجموعة محددة من التغييرات المتعلقة بكيفية تعامل الجسم مع الدهون. وقد وُجد أن العديد من البروتينات الرئيسية كانت تعمل فوق طاقتها. وتضمن أحد أهم الاكتشافات مجموعة من البروتينات التي تعمل مثل خط إنتاج للدهون؛ حيث وُجد أن بروتيناً يسمى "Zbtb20"، والذي يعمل كمفتاح رئيسي لنشاط الجينات، كان نشطاً للغاية. وقد قام هذا المفتاح بزيادة إنتاج بروتينين آخرين، وهما "Fasn" و"Scd1"، المسؤولان عن بناء أحماض دهنية جديدة. وجوهر الأمر هو أن البنكرياس في هذه الفئران كان يُجبر على إنتاج المزيد من الدهون مما يمكنه تحمله.

ومع وصول خلايا البنكرياس إلى مرحة الغرق بهذه الدهون المُنتجة حديثاً، بدأت في التحلل. وعندما تموت هذه الخلايا، فإنها تطلق محتوياتها في الأنسجة المحيطة. وهنا تحدث خطوة حاسمة: حيث يقوم إنزيم "ليباز البنكرياس" (LPS) بتفكيك ثلاثي الغليسريد المخزن إلى أحماض دهنية حرة. وهذه الأحماض الدهنية الحرة سامة للجسم؛ فهي تعمل مثل المنظف، حيث تدمر أغشية الخلايا وتطلق استجابة التهابية هائلة. وقد لاحظ الباحثون أن هذه الدورة من إنتاج الدهون، وموت الخلايا، والالتهاب السام كانت أكثر شدة في الفئران ذات دهون الدم المرتفعة. وتشير الدراسة إلى أن محور (Zbtb20/Fasn/Scd1) قد يكون محركاً حاسماً لهذه العملية، مما يطلق سلسلة من التفاعلات تؤدي إلى تلف الأنسجة الشديد المشاهد في هذا النوع من التهاب البنكرياس.

وعلى الرغم من أن الباحثين لم يختبروا أدوية لإيقاف هذه العملية، إلا أن عملهم يشير إلى طريقة جديدة محتملة للتفكير في العلاج. فمن خلال تحديد البروتينات المحددة التي تقود هذه الدورة السامة، فقد سلطوا الضوء على هدف محتمل للعلاجات المستقبلية. فإذا تمكن العلماء من إيجال طريقة لتهدئة نشاط مفتاح "Zbtb20" أو منع إنتاج الأحماض الدهنية التي يعززها، فقد يتمكنون من منع البنكرياس من الالتهاب بشدة. وتؤكد الدراسة أن ارتفاع دهون الدم لا يكتفي بالجلوس سلبياً في الجسم، بل يعيد برمجة البنكرياس بنشاط لإنتاج المزيد من الدهون، مما يؤدي إلى دورة تدمير ذاتي من الالتهاب. يوفر هذا الاكتشاف خريطة أوضح للتضاريس البيولوجية، مما يمنح الأمل في أن يتمكن الأطباء يوماً ما من امتلاك أدوات أفضل لحماية المرضى من الضرر الشديد الناجم عن ارتفاع دهون الدم.