APH-1A and CDK5 Expression Correlates with Tau Hyperphosphorylation and Its Attenuation by Brahmi and Donep-M in STZ induced Alzheimer’s Disease Model

يعد مرض ألزهايمر حالة تدريجية تؤدي ببطء إلى تآكل قدرة الدماغ على العمل، تاركة وراءها أثراً من الخلايا العصبية التالفة والبروتينات المتشابكة. وفي قلب هذا التدهور يكمن مسببان رئيسيان: كتل لزجة من البروتين تتراكم بين الخلايا، وبروتين بنيوي داخل الخلايا يسمى "تاو" (tau). في الظروف العادية، يعمل بروتين "تاو" مثل العوارض الفولاذية للمبنى، حيث يحافظ على تماسك الإطار الداخلي للخلية. ومع ذلك، في حالة ألزهايمر، يتغير هذا البروتين كيميائياً بطريقة تجعله ينفصل عن دعاماته ويتشابك، مما يؤدي إلى انهيار هيكل الخلية وموتها في النهاية. لطالما بحث العلماء عن المفاتيح الجزيئية المحددة التي تحول هذه البروتينات إلى حالاتها الخطيرة، آملين أن يكشف العثور عليها عن طرق جديدة لإيقاف المرض.

في دراسة حديثة، سعى باحثون في جامعة جواهر لال نهرو في الهند إلى العثور على هذه المفاتيح من خلال الجمع بين التحليل الحاسوبي واسع النطاق لبيانات الدماغ البشري والتجارب العملية في المختبر. بدأوا بتمحيص آلاف الجينات من أشخاص مصابين بألزهايمر لتحديد أي منها يتصرف بشكل مختلف عن الأدمغة السليمة. ومن هذه القائمة الضخمة، حصروا تركيزهم على جينين محددين، هما APH-1A وCDK5، واللذان ظهرا مرتبطين بقوة بالمرض. ولاختبار ما إذا كانت هذه الجينات متورطة حقاً في الضرر، أنشأ الباحثون نموذجاً لألزهايمر في طبق مخبري باستخدام خلايا عصبية بشرية. وعرضوا هذه الخلايا لمسبب إجهاد كيميائي يُعرف بمحاكاة المرض، مما جعل الخلايا تظهر علامات ضيق وأدى إلى جعل بروتين "تاو" مفرط النشاط ومشوه الشكل.

ثم اختبر الفريق ما إذا كان بإمكان علاجين مختلفين عكس هذا الضرر. كان أحد العلاجين عبارة عن مزيج دوائي حديث من عقاقير تُستخدم بالفعل للتعامل مع أعراض ألزهايمر. أما الآخر فكان مستخلصاً من نبات "براهمي" (Brahmi)، وهو نبات يُستخدم منذ زمن طويل في الطب التقليدي لصحة الدماغ. وعندما طبقوا هذين العلاجين على الخلايا المجهدة، نجح كل من الأدوية الحديثة ومستخلص النبات في تقليل التغيرات الضارة. وأظهرت الخلايا المعالجة بأي من الطريقتين انخفاضاً ملحوظاً في بروتين "تاو" التالف وعادت إلى شكل فيزيائي أكثر صحة واستقراراً. كما استخدم الباحثون أداة مسح عالية الحساسية لقياس سطح الخلايا، مما أكد أن العلاجات ساعدت في استعادة بنية الخلايا الناعمة والسليمة، والتي كانت قد تعرضت للخشونة والتشوه بسبب إجهاد المرض.

استكشفت الدراسة كذلك كيف يمكن لمستخلص النبات أن يعمل من خلال النظر في التفاعل بين المكونات الكيميائية للنبات وهذين الجينين المستهدفين. وباستخدام النمذجة الحاسوبية، وجدوا أن جزيئات محددة داخل مستخلص "براهمي" يمكنها نظرياً الارتباط بالبروتينات التي تنتجها هذه الجينات، مما يشير إلى طريقة مباشرة يمكن للنبات من خلالها تهدئة الفوضى الخلوية. ورغم أن الباحثين لم يثبتوا أن مستخلص النبات يعمل تماماً بنفس طريقة الأدوية الصيدلانية، إلا أن نتائجهم أظهرت أن كلا النهجين كانا فعالين في تقليل الضرر الجزيئي المحدد المرتبط بألزهايمر في نموذج الخلايا الخاص بهم. يوفر هذا العمل رابطاً واضحاً بين السمات الجينية الموجودة لدى المرضى البشريين والتغيرات الفيزيائية الملحوظة في الخلايا الحية، مما يقدم إطاراً جديداً لاختبار العلاجات المحتملة.

من خلال ربط النقاط بين ما يحدث في الدماغ البشري على المستوى الجيني وما يحدث لخلية واحدة في طبق مخبري، تقدم الدراسة صورة أكثر اكتمالاً للمرض. فهي تؤكد أن هذين الجينين اللذين اختاراهما الباحثون يستجيبان بالفعل لإجهاد ألزهايمر، وأن هذا الضرر يمكن تخفيفه. وتشير النتائج إلى أن "براهمي"، مستخلص النبات، يحمل وعداً كعامل طبيعي يمكنه حماية الخلايا العصبية من النوع المحدد من الضرر المشاهد في ألزهايمر، والعمل جنباً إلى جنب مع أو بشكل مشابه للعلاجات الطبية الراسخة. إن نهج استخدام الأدلة الجينية لتوجيه التجارب المخبرية يساعد العلماء على تجاوز التخمين، وتوجيه جهودهم نحو الأهداف الأكثر احتمالاً للعلاجات المستقبلية. لا تدعي هذه الأبحاث أنها حلت مشكلة ألزهايمر، لكنها توفر مساراً صلباً ومثبتاً تجريبياً للمضي قدماً في فهم كيفية إلحاق هذا المرض الضرر بالخلايا وكيف يمكن إيقافه.