Toward a Transferable Representation of Protein Dynamics for Functional Prediction and Mechanistic Discovery

تُعد البروتينات هي محركات الحياة، وهي آلات جزيئية دقيقة تبني الخلايا، وتهضم الطعام، وتنقل الإشارات. لعقود من الزمن، فهم العلماء هذه البروتينات في المقام الأول كمنحوتات ثابتة، مع التركيز على أشكالها ثلاثية الأبعاد لتفسير كيفية عملها. ومع أن الشكل أمر أساسي، إلا أنه ليس القصة بأكملها؛ فالبروتينات ليست تماثيل جامدة، بل هي في حالة تغير مستمر، وتتنفس وتتمايل باستمرار. هذه الحركات، التي تحدث عبر سرعات ومسافات مختلفة، غالبًا ما تكون هي المفتاح لكيفية أداء البروتين لوظيفته. فقد يحتاج البروتين إلى فتح بوابة للسماح لجزيء بالدخول، أو لف جسمه لتحفيز تفاعل كيميائي. ولمشاهدة هذه الأفعال، يستخدم الباحثون عمليات محاكاة حاسوبية قوية تتبع موقع كل ذرة بمرور الوقت، مما يخلق فيلمًا لحياة الجزيء. ومع ذلك، فإن هذه الأفلام معقدة للغاية، حيث تحتوي على ملايين الإطارات من البيانات التي يصعب مقارنتها من بروتين إلى آخر، خاصة عندما تختلف أحجام البروتينات أو أشكالها.

يكمن التحدي في إيجاد طريقة لوصف هذه الحركات بلغة تصلح لجميع البروتينات، وليس لنوع واحد محدد فقط. فإذا أراد عالم ما التنبؤ بما يفعله بروتين جديد وغير معروف، فإنه يحتاج إلى طريقة يمكنها التعرف على أنماط الحركة التي تحدد الوظيفة، بغض النظر عن التاريخ المحدد للبروتين أو بنيته. وهذا هو السؤال الذي سعى نهيد مونووار وفريقه في معهد العلوم والتكنولوجيا في دكا للإجابة عليه. فقد طوروا نظامًا حاسوبيًا جديدًا مصممًا لمشاهدة هذه الأفلام الجزيئية واستخراج ملخص واحد موجز لسلوك البروتين. وأطلقوا على هذا الملخص اسم "بصمة الحركة". وكان الهدف هو معرفة ما إذا كانت هذه البصمة ستخبرهم بما يفعله البروتين، حتى لو كان البروتين مختلفًا تمامًا عن البروتينات التي تعلم منها الحاسوب من قبل.

لاختبار هذه الفكرة، غدّى الباحثون نظامهم بمكتبة ضخمة من البيانات: 1,250 فيلمًا مختلفًا لبروتينات في حالة حركة، تمثل 1,120 بروتينًا فريدًا. وقد تباينت هذه البروتينات كثيرًا في الحجم، حيث تراوحت من بروتينات صغيرة مكونة من 50 وحدة بناء إلى بروتينات كبيرة مكونة من 600 وحدة. وغطت عمليات المحاكاة نطاقًا واسعًا من الزمن، من 100 نانو ثانية إلى 10 ميكرو ثانية، مما التقط حوالي 12.5 مليون لقطة لأشكال البروتينات. وقد درّب الفريق نظامهم على البحث عن أنماط محددة في كيفية تحرك أجزاء البروتين معًا. وبدلاً من مجرد النظر في مدى قرب الذرات من بعضها البعض في لحظة واحدة، ركز النظام على كيفية ارتباط حركة جزء ما بحركة جزء آخر بمرور الوقت. وقام بدمج هذه المعلومات الديناميكية مع التسلسل الكيميائي للبروتين وشكله العام لإنشاء وصف موحد.

أظهرت النت النتائج أن هذا النهج نجح بشكل ملحوظ. فعندما طُلب من النظام تخمين الفئة العامة لوظيفة البروتين — مثل ما إذا كان يعمل كـ "كيناز" (kinase)، أو "ترانسفيراز" (transferase)، أو "هيدرولاز" (hydrolase) — كان أكثر دقة بشكل كبير من الطرق القديمة التي تعتمد فقط على تسلسل البروتين أو شكله الثابت. وفي اختبار صارم حيث توجب على النظام تخمين وظيفة بروتينات لم يسبق له رؤيتها من قبل، والتي تشترك في أقل من 30% من تركيبها الكيميائي مع أمثلة التدريب، حقق النظام درجة مساحة تحت المنحنى (AUC) بلغت 0.88. وكان هذا تحسنًا واضحًا عن الطرق الأخرى، التي سجلت بين 0.65 و0.81. وتشير الدراسة إلى أن الطريقة التي يتحرك بها البروتين تحتوي على أدلة حيوية حول وظيفته تكون مخفية إذا نظرت فقط إلى شكله أو شفرته الكيميائية.

أراد الباحثون أيضًا معرفة المدى الذي يمكن أن تصل إليه هذه المعرفة. فقد اختبروا النظام على بروتينات تزداد اختلافًا عن تلك التي درسها. وعندما كانت بروتينات الاختبار من نفس عائلة بروتينات التدريب، كان أداء النظام جيدًا جدًا. ومع ازدياد تباعد البروتينات، وانتمائها إلى عائلات مختلفة أو حتى طيات بنيوية مختلفة، انخفضت الدقة، لكنها لم تختفِ. وحتى عندما لم تشترك بروتينات الاختبار في أي تشابه بنيوي تقريبًا مع مجموعة التدريب، ظل النظام يتفوق على الصدفة العشوائية. وهذا يشير إلى أن النظام تعلم قواعد عامة حول كيفية ارتباط الحركة الجزيئية بالوظيفة، بدلاً من مجرد حفظ أمثلة محددة. ومع ذلك، فإن انخفاض الدقة أظهر أيضًا أن النظام ليس مثاليًا؛ فهو لا يزال يعتمد على مستوى من التشابه بين البروتينات لاتخاذ أفضل تخميناته.

وللتأكد من أن النظام ينظر بالفعل إلى الأشياء الصحيحة، قام الفريق بتفكيكه لمعرفة الأجزاء الأكثر أهمية. ووجدوا أن النظام يحتاج إلى جميع مكوناته ليعمل بأفضل حال: خريطة كيفية اتصال الذرات، والبيانات حول كيفية تحرك الأجزاء المختلفة معًا، والوصف المبسط للحركة الإجمالية، والتسلسل الكيميائي. إن إزالة أي من هذه القطع جعلت النظام أسوأ في أداء مهمته. وقد أكد هذا أن قوة الطريقة تأتي من دمج هذه الأنواع المختلفة من المعلومات. علاوة على ذلك، عندما نظر الباحثون عن كثب في بروتين محدد يسمى "أدينيلات كيناز" (adenylate kinase)، سلط النظام الضوء على المناطق الدقيقة من الجزيء المعروفة بأنها تشارك في حركته. وكانت هذه هي الأجزاء من البروتين التي تفتح وتغلق مثل الغطاء أثناء دورة عملها. وهذا التوافق بين تركيز الحاسوب والحقائق البيولوجية المعروفة يشير إلى أن النظام يلتقط ديناميكيات حقيقية وذات مغزى وليس مجرد ضوضاء.

لا تدعي الدراسة أنها حلت لغز وظيفة البروتين بالكامل، ولا تقترح أن الحاسوب قد اكتشف قوانين بيولوجية جديدة. بدلاً من ذلك، فهي تقدم أداة جديدة لفهم الارتباط بين الحركة والوظيفة. ويؤكد الباحثون أنه بينما يمكن لنظامهم تحديد الأجزاء المهمة لحركة البروتين، فإن هذا لا يثبت أن تلك الأجزاء هي التي تسبب الوظيفة؛ إذ يتطلب ذلك تجارب فيزيائية إضافية. كما أن للعمل حدودًا، حيث يعتمد على وجود أفلام مولدة حاسوبيًا للبروتينات للبدء بها، ولم يتم اختباره بعد على جميع أنواع البروتينات، مثل تلك التي تطفو في أغشية الخلايا أو تلك غير المنتظمة تمامًا. ومع ذلك، فإن القدرة على ترجمة السلوك المعقد والمتغير للجزيئات إلى بصمة قابلة للنقل تمثل خطوة هامة للأمام. فهي توفر طريقة لربط الرقص الخفي للذرات بالمهام المرئية التي تؤديها البروتينات في الأنظمة الحية، مما يوفر مسارًا أوضح للتنبؤ بكيفية تصرف البروتينات الجديدة.