Gfa, a new integron-borne fosfomycin resistance protein family

في الصراع المستمر بين الطب والبكتيريا، تُخاض معركة هادئة ولكنها حاسمة حول نوع معين من المضادات الحيوية يسمى فوسفوميسين (fosfomycin). لعقود من الزمن، ظل هذا العقار أداة موثوقة، لا سيالما في علاج التهابات المسالك البولية المستعصية، لأنه يهاجم الخطوة الأولى التي تحتاجها البكتيريا لبناء جدرانها الخلوية الواقية. وبخلاف العديد من المضادات الحيوية الأخرى التي يمكن للبكتيريا تجاهلها بسهولة، ظل الفوسفوميسين فعالاً ضد مجموعة واسعة من الجراثيم الخطيرة. ومع ذلك، مع فشل الأدوية الأخرى، لجأ الأطباء إلى الفوسفوميسين بشكل أكبر، واستجابةً لذلك، طورت البكتيريا طرقاً جديدة للنجاة منه. لطالما عرف العلماء وجود إنزيمات محددة تستخدمها البكتيريا لتفكيك هذا العقار، لكن هذه الدفاعات المعروفة عادة ما تترك بصمة جينية واضحة يمكن للحواسيب الحديثة رصدها. وقد خلق هذا الاعتماد على البحث عن الأنماط الجينية المألوفة نقطة عمياء: فإذا طورت بكتيريا نوعاً جديداً تماماً من الدفاع لا يشبه القديم في شيء، فقد تخطئه أساليب المراقبة الحالية تماماً، مما يترك المرضى عرضة لتهديد لا يمكنهم رؤيته.

شرع فريق من الباحثين في البحث عن هذه التهديدات الخفية من خلال النظر في مكتبة ضخمة من الجينات البكتيرية التي ليس لها وظيفة معروفة. وركزوا على نوع محدد من الحزم الجينية الموجودة في البكتيريا يسمى "الإنترون" (integron)، والذي يعمل كمحول عالمي، مما يسمح للبكتيريا بتبديل تعليمات جينية جديدة. اختبر الفريق 129 من هذه الحزم الجينية الغامضة لمعرفة ما إذا كان أي منها يمكن أن يحمي البكتيريا من الفوسفوميسين. وجدوا واحداً منها يعمل بقوة مذهلة. هذا الجين، الذي أطلقوا عليه اسم Gfa، لم يشبه أيًا من جينات المقاومة المعروفة. وعندما أدخل الباحثون هذا الجين في بكتيريا شائعة، جعله شديد المقاومة للمضاد الحيوي، حيث رفع كمية الدواء اللازمة لقتلها بآلاف المرات. كشف هذا الاكتشاف عن عائلة جديدة تماماً من آليات المقاومة التي كانت مختبئة في وضح النهار، وغير مرئية لعمليات البحث الحاسوبية القياسية التي تتبع مثل هذه المخاطر عادةً.

تعمق الباحثون أكثر لفهم كيفية عمل هذا الدفاع الجديد وكيف يختلف عن الدفاعات القديمة. واكتشفوا أن بروتين Gfa مبني بشكل مختلف تماماً عن الإنزيمات المقاومة المعروفة. فبينما تعتمد الإنزيمات المعروفة على أيون معدني محدد لتعمل ويمكن إيقافها بواسطة مادة كيميائية تسمى فوسفونوفورمات (phosphonoformate)، فإن بروتين Gfa مبني حول عنقود من الأحماض الأمينية الغنية بالكبريت والزنك. هذا الهيكل الفريد يجعل البروتين محصناً ضد المادة الكيميائية التي تعطل أنواع المقاومة الأخرى عادةً. في الواقع، يتطلب بروتين Gfa جزيئاً مساعداً محدداً يسمى الجلوتاثيون (glutathione) لتفكيك المضاد الحيوي، لكنه لا يحتاج إلى الأيونات المعدنية الطافية بحرية التي تعتمد عليها الإنزيمات الأخرى. وعندما اختبر الباحثون البروتين في المختبر، وجدوا أنه يمكنه تدمير المضاد الحيوي حتى عند إزالة الأيونات المعدنية من المحلول، وهو سلوك سيكون مستحيلاً بالنسبة للإنزيمات المقاومة المعروفة. وقد أكد هذا أن Gfa يعمل من خلال عملية كيميائية مختلفة جذرياً.

ولمعرفة ما إذا كان هذا الدفاع الجديد مجرد حالة استثنائية أم تهديد واسع النطاق، بحث الفريق عن جينات مماثلة في أنواع أخرى من البكتيريا. ووجدوا أن نسخاً من هذا الجين موجودة في أنواع عديدة ومختلفة من البكتيريا، بما في ذلك بعض الأنواع الشائعة في المستشفيات. ومع ذلك، اكتشفوا تفصيلاً حاسماً: ليست كل النسخ من هذا الجين خطيرة. فبينما وفر الجين الأصلي الذي وجدوه حماية قوية، فإن العديد من أقاربه البعيدين لم يفعلوا ذلك. فبعض هذه الجينات الشبيهة لم تستطع إيقاف المضاد الحيوي على الإطلاق، رغم أنها تشترك في نفس البنية الأساسية. حاول الباحثون إصلاح النسخ غير العاملة عن طريق استبدال قطع صغيرة من الجين العامل، لكن هذا لم يستعد القدرة على الدفاع. يشير هذا إلى أن القدرة على مقاومة العقار تعتمد على ترتيب معقد ودقيق لهيكل البروتين بأكمله، وليس فقط على أجزاء رئيسية منه. ويبدو أنه بينما المخطط الجيني لهذا الدفاع واسع الانتشار، فإن القدرة الفعلية على استخدامه نادرة ومحددة.

كما درست الدراسة التكلفة المترتبة على حمل هذا الجين الجديد. ففي عالم البكتيريا، تأتي كل سمة جديدة بثمن. وجد الباحثون أن البكتيريا التي تحمل جين Gfa تنمو ببطء أكبر قليلاً من تلك التي لا تحمله عند عدم وجود مضاد حيوي. يشير هذا إلى أنه بينما يعد الجين درعاً قوياً، إلا أنه يمثل عبئاً أيضاً. علاوة على ذلك، لا يتم تبادل الجين بسهولة بين البكتيريا بالسرعة التي تتم بها بعض جينات المقاومة الأخرى. قد تحد هذه العوامل من سرعة انتشار هذه المقاومة المحددة بين الجمهرة البكتيرية. ومع ذلك، فإن هذا الاكتشاف مهم لأنه يثبت أن لدى البكتيريا طرقاً أخرى للنجاة لم نقم برسم خرائط لها بعد. إن وجود هذه الجينات الخفية يعني أن مجرد المسح بحثاً عن الأنماط الجينية المعروفة ليس كافياً للتنبؤ بنوع البكتيريا التي ستنجو من العلاج.

تمتد تداعيات هذا العمل إلى ما هو أبعد من مجرد عقار واحد؛ فهي تسلط الضوء على فجوة في كيفية مراقبتنا لصعود البكتيريا الخارقة (superbugs). تعتمد الأساليب الحالية على إيجاد جينات تشبه تلك التي نعرفها بالفعل، لكن هذه الدراسة تظهر أن البكتيريا يمكنها ابتكار حلول جديدة تماماً لا تشبه القديمة في شيء. ويعد بروتين Gfa مثالاً نموذجياً للدفاع الذي كان سيتم إغفاله بواسطة التحليل الحاسوبي القياسي. ومن خلال العثور عليه عبر الاختبار المباشر بدلاً من مجرد البحث في الشفرة الجينية، كشف الباحثون عن طبقة جديدة من التكيف البكتيري. وهذا يشير إلى أنه قد تكون هناك آليات مقاومة أخرى غير معروفة تنتظر الاكتشاف في المكتبة الضخمة من الجينات البكتيرية. وتعد هذه النتيات بمثابة تذكير بأن العالم الميكروبي أكثر ابتكاراً مما تستطيع أدواتنا الحالية رؤيته، وأن فهم هذه الدفاعات الخفية أمر ضروري للحفاظ على فعالية مضاداتنا الحيوية.