Identification of SLAMF7 as an immune-related biomarker associated with the tumor microenvironment in colon adenocarcinoma using multi-omics and single-cell analyses

لا يزال سرطان غدة القولون، وهو الشكل الأكثر شيوعاً لسرطان القولون والمستقيم، يمثل تحدياً هائلاً رغم التقدم في الجراحة والعلاج الكيميائي. وبينما يستجيب بعض المرضى بشكل ملحوظ للعلاج المناعي، لا يستجيب الكثيرون غيرهم، وغالباً ما يكون ذلك لأن السرطان قد تعلم كيف يختبئ من دفاعات الجسم الطبيعية. ويكمن مفتاح فتح علاجات أفضل في فهم البيئة الدقيقة للورم، وهي الحي المترابط من الخلايا المحيطة بالسرطان. هذا الحي لا يشمل خلايا السرطان نفسها فحسب، بل يتضمن أيضاً خلايا مناعية مثل الخلايا التائية (T cells) والخلايا القاتلة الطبيعية (natural killer cells) التي تقوم بدوريات في المنطقة، محاولةً التعرف على الغازي وتدميره. وعندما تكون هذه الخلايا المناعية موجودة بأعداد كبيرة وتكون نشطة، غالباً ما تسوء حالة المرضى بشكل أفضل. ويبحث العلماء باستمرار عن إشارات بيولوجية محددة، أو "علامات حيوية" (biomarkers)، يمكنها أن تخبر الأطباء بمدى ازدحام هذا الحي بالخلايا المناعية المفيدة ومدى احتمالية بقاء المريض على قيد الحياة. إن العثور على مثل هذه الإشارة يمكن أن يساعد في تفصيل العلاجات لتناسب الفرد، مما يضمن حصول أولئك الذين يحتاجون إلى العلاج المناعي عليه، مع تجنيب الآخرين الآثار الجانبية غير الضرورية.

في دراسة حديثة، شرع الباحثون في استقصاء بروتين معين يسمى SLAMF7 لمعرفة ما إذا كان يمكن أن يعمل كإشارة من هذا النوع في سرطان القولون. إن SLAMF7 هو جزيء يوجد على سطح خلايا مناعية معينة، ويعمل نوعاً ما مثل "الهوائي" الذي يساعدها على التواصل والتنسيق للهجوم ضد التهديدات. وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن هذا البروتين يلعب دوراً رئيسياً في سرطانات الدم، حيث نجحت الأدوية التي تستهدفه، لكن سلوكه في الأورام الصلبة مثل سرطان القولون كان أقل وضوحاً. فقد اقترحت بعض الدراسات أنه قد يساعد السرطان على النمو، بينما لمحت دراسات أخرى إلى أنه قد يساعد الجهاز المناعي على المقاومة. ولحل هذا الارتباك، جمع الفريق بيانات من قواعد بيانات عامة ضخمة تحتوي على معلومات جينية لمئات المرضى مع تجارب جديدة باستخدام عينات أنسجة من مستشفى تابع لهم. أرادوا معرفة أين يظهر SLAMF7 بالضبط في أورام القولون، وكيف ترتبط مستوياته بشدة المرض، وما إذا كان بإمكانه التنبؤ بمدى استجابة المريض للعلاج.

بدأ الباحثون بفحص البيانات الجينية لآلاف حالات سرطان القولون. ووجدوا نمطاً ثابتاً: الجين الذي ينتج SLAMF7 كان أكثر هدوءاً بشكل ملحوظ في أنسجة السرطان مقارنة بالأنسجة السليمة المجاورة للورم. وللتأكد من أن هذا لم يكن مجرد خطأ تقني في الحاسوب، جمعوا ثمانية عشر زوجاً من عينات الأنسجة الطازجة من المرضى في مستشفىهم. وباستخدام تقنية مخبرية قياسية لقياس النشاط الجيني، تحققوا من أن رسالة SLAMF7 كانت بالفعل أقل بكثير في عينات السرطان مقارنة بالعينات السليمة. وقد ظل هذا الاكتشاف ثابتاً عبر مجموعات مختلفة من المرضى من أجزاء مختلفة من العالم، مما يشير إلى أن فقدان هذا البروتين هو سمة شائعة لسرطان القولون.

ثم بحثت الدراسة فيما يعنيه فقدان SLAMF7 بالنسبة للمرضى أنفسهم. واكتشفوا أن الأشخاص الذين لديهم مستويات منخفضة جداً من البروتين يميلون إلى الإصابة بمرض أكثر تقدماً. كان هؤلاء المرضى أكثر عرضة للإصابة بسرطان انتشر إلى أجزاء بعيدة من الجسم أو وصل إلى مرحلة متأخرة من التطور. وعلى العكس من ذلك، فإن المرضى الذين تمكنوا من الحفاظ على مستويات أعلى من SLAMF7 في أورامهم عاشوا لفترة أطول، وكان لديهم وقت أطول قبل عودة السرطان بعد العلاج. ومع ذلك، فقد كان الباحثون حذرين في ملاحظة أنه بينما كانت المستويات المنخفضة من SLAMF7 علامة تحذيرية، إلا أن البروتين نفسه لم يكن المحرك الوحيد للبقاء على قيد الحياة. فعندما أخذوا في الاعتبار عوامل رئيسية أخرى مثل عمر المريض والمرحلة المحددة للسرطان، لم تكن مستويات SLAMF7 وحدها تتنبأ بشكل مستقل بمن سيعيش أو يموت. بدلاً من ذلك، عملت كقطعة قيمة من لغز أكبر، مما يساعد في بناء صورة أكثر دقة لمخاطر المريض عند دمجها مع التفاصيل السريرية الأخرى.

وفي تعمق أكبر في البيولوجيا، استكشف الفريق سبب انخفاض مستويات SLAMF7 وما يحدث عندما تكون منخفضة. تحققوا مما إذا كان الجين قد تعرض لطفرة أو إذا كانت تعليماته قد تم إسكاتها كيميائياً، لكنهم وجدوا أن أياً من هذين لم يكن السبب الرئيسي للانخفاض. بدلاً من ذلك، أشارت البيانات إلى تفسير مختلف يتعلق بالجهاز المناعي. فعندما حللوا النشاط الجيني للأورام، وجدوا أن المستويات العالية من SLAMF7 مرتبطة ارتباطاً وثيقاً ببيئة مناعية صاخبة. فالأورام التي تحتوي على المزيد من SLAMF7 كانت مليئة بالخلايا التائية السامة للخلايا (cytotoxic T cells) والخلايا القاتلة الطبيعية، وهي جنود الجهاز المناعي المصممة لمطاردة السرطان. ولم تكن هذه الخلايا موجودة فحسب، بل كانت نشطة، وتحمل التواقيع الجينية لدفاع قوي. وفي المقابل، كانت الأورام ذات المستويات المنخفضة من SLAMF7 تفتقر إلى هذا الوجود المناعي. ووجد الباحثون أيضاً أن SLAMF7 يتم إنتاجه حصرياً تقريباً بواسطة هذه الخلايا المناعية، وليس بواسطة الخلايا السرطانية نفسها. وكان هذا تمييزاً حاسماً: السرطان لم يكن يصنع البروتين، بل كانت الخلايا المناعية هي التي تصنعه، وبدا أن السرطان يقوم بتثبيطها.

كما بحثت الدراسة في كيفية تأثير وجود أو غياب SLAMF7 على مدى استجابة المريض للأدوية المختلفة. وأشارت التحليلات إلى أن الأورام ذات المستويات العالية من SLAMF7 قد تكون أكثر حساسية لبعض العلاجات الموجهة وأقل حساسية لأخرى، مما يشير إلى أن هذا البروتين يمكن أن يساعد الأطباء في اختيار الدواء المناسب. فعلى سبيل المثال، أشارت البيانات إلى أن المرضى الذين لديهم مستويات عالية من SLAMF7 قد يستجيبون بشكل أفضل لأدوية معينة مصممة لمنع مسارات نمو السرطان، بينما قد يحتاج أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة إلى نهج مختلف. وهذا يفتح الباب لاستخدام SLAMF7 كدليل للطب الشخصي، مما يساعد في مطابقة المرضى مع العلاجات الأكثر احتمالاً للعمل وفقاً لبيولوجيا الورم الخاصة بهم.

في نهاية المطاف، ترسم هذه الأبحاث صورة واضحة لـ SLAMF7 في سرطان القولون. إنه بروتين ينتجه الجسم طبيعياً في خلاياه المناعية لمحاربة المرض، لكن السرطان ينجح في تثبيطه. وغياب هذا البروتين يشير إلى بيئة ورمية هادئة حيث تم دفع الجهاز المناعي إلى الخلف، مما يؤدي إلى مرض أكثر عدوانية ونتائج أسوأ. وبينما ليس هو "بلورة سحرية" قائمة بذاتها للتنبؤ بالبقاء على قيد الحياة، إلا أنه مؤشر قوي للمشهد المناعي داخل الورم. ومن خلال قياس SLAMF7، قد يتمكن الأطباء قريباً من قياس مدى قدرة الجهاز المناعي للمريض على الصمود واتخاذ قرارات أكثر استنارة بشأن كيفية تعزيز تلك الدفاعات. وتوفر هذه النتائج أساساً متيناً للدراسات المستقبلية لاستكشاف ما إذا كان استعادة هذا البروتين أو استهداف الخلايا المناعية التي تحمله يمكن أن يصبح استراتيجية جديدة لعلاج سرطان القولون.