Embryonic origins of epigenetic mosaicism in the human colorectal epithelium
من خلال تحليل مستنسخات الخلايا المفردة من الظهارة القولونية البشرية، تكشف هذه الدراسة أن غالبية التباين فوق الجيني الجسدي المستمر مدى الحياة (حوالي 60%) ينشأ من التزامات أليلية فوق جينية مستقرة ومحددة لنسل خلوي تم تأسيسها أثناء التطور الجنيني المبكر بدلاً من الطفرات العشوائية المرتبطة بالتقدم في السن، مع ما يترتب على ذلك من عواقب وظيفية كبيرة على التعبير الجيني وإعادة بناء التطور السلالي.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تحمل كل خلية في جسم الإنسان نفس المجموعة من التعليمات، وهي نسخة كاملة من المخطط الجيني الموروث من بويضة مخصبة واحدة. ومع ذلك، فإن خلية الجلد لا تشبه ولا تعمل مثل خلية الكبد بأي حال من الأحوال. ينبع هذا الاختلاف ليس من تغييرات في الشفرة الوراثية (DNA) نفسها، بل من كيفية وسم هذه الشفرة وإدارتها. هذه العلامات الكيميائية، التي تعمل كمفاتيح لتشغيل الجينات أو إيقافها، تشكل مشهداً فوق جيني (epigenetic) يحدد هوية الخلية. وبينما أدرك العلماء منذ فترة طويلة كيف تميز هذه العلامات نوعاً من الخلايا عن الآخر، ظل هناك لغز أعمق: هل تحمل الخلايا من النوع نفسه تماماً، والتي تعيش جنباً إلى جنب في نفس العضو، علامات متطابقة؟ لعقود من الزمن، كان الافتراض هو أنها تفعل ذلك، أو أن أي اختلافات كانت مجرد ضجيج عشوائي يتراكم ببطء على مدى العمر.
يتحدى بحث جديد هذه الرؤية من خلال النظر في بطانة القولون البشري، وهو نسيج يجدد نفسه باستمرار طوال الحياة. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت العلامات الكيميائية على الحمض النووي لهذه الخلايا قد تشكلت أساساً بفعل عملية الشيخوخة أم بسبب أحداث وقعت في وقت أبكر بكثير. ولأجل ذلك، احتاجوا إلى وسيلة لتتبع التاريخ العائلي للخلايا الفردية دون فقدان التفاصيل الكيميائية التي تحدد ماهيتها. لقد لجأوا إلى تقنية تسمح لخلية واحدة بأن تنمو لتصبح عائلة كبيرة متطابقة، أو مستنسخة، في طبق مختبري. ومن خلال توسيع هذه المستنسخات، تمكن العلماء من جمع مادة كافية لقراءة الشفرة الوراثية الكاملة والمجموعة الكاملة من العلامات الكيميائية لكل سلالة عائلية، وهو مستوى من التفصيل يستحيل تحقيقه من خلال النظر إلى الخلايا المفردة مباشرة.
جمع الفريق عينات من ستة عشر شخصاً مختلفاً، تتراوح أعمارهم بين الأربعينيات والثمانينيات. ومن كل شخص، قاموا بعزل خلايا سليمة من القولون، بعيداً عن أي أورام، وزرعوها لتنمو إلى مئات المستنسخات المتميزة. وفي المجمل، حللوا 406 من هذه المستنسخات. ولكل منها، رسموا خريطة للعلامات الكيميائية على ملايين المواقع المحددة على طول الحمض النووي، وتتبعوا أيضاً التغيرات الطبيعية الصغيرة في تسلسل الحمض النووي نفسه. تعمل هذه التغيرات الطبيعية كـ "ساعة جزيئية"، مما يسمح للباحثين بإعادة بناء شجرة العائلة للخلايا وتحديد متى وقعت أحداث معينة أثناء تطور الشخص.
كشفت النتائج عن حقيقة مذهلة حول تاريخ خلايانا. وجد الباحثون أنه بحلول الوقت الذي يصل فيه الشخص إلى سن الستين، يكون القولون قد راكم حوالي 1.2 مليون اختلاف في علاماته الكيميائية مقارنة بخط أساس معياري. لفترة طويلة، كان يُعتقد أن معظم هذه الاختلافات تكتسب تدريجياً مع تقدم الشخص في السن، مثل التآكل والتهالك الذي يصيب الآلات. ومع ذلك، أخبرتهم البيانات قصة مختلفة. أظهرت الدراسة أن حوالي 60 بالمئة من هذه الاختلافات لم تكن نتيجة للشيخوخة على الإطلاق؛ بل تم وضعها في مرحلة مبكرة جداً من الحياة، خلال الأسابيع الأولى من التطور الجنيني، ثم ظلت ثابتة لعقود.
هذه الاختلافات المبكرة ليست أخطاء عشوائية، فهي تظهر في مجموعات محددة وتتبع الشجرة العائلية للخلايا، مما يشير إلى أنه أثناء تكوين الجنين، اتخذت فروع مختلفة من الجسم النامي خيارات متميزة ومستقرة حول كيفية وسم حمضها النووي. وبمجرد اتخاذ هذه الخيارات، تم تمريرها بأمانة إلى كل خلية من نسل تلك الخلية، واستمرت عبر عقود من انقسام الخلايا التي تبني القولون البالغ. حدد الباحثون أكثر من 14,000 منطقة محددة حدث فيها هذا "الالتزام الجنيني". وغالباً ما تقع هذه المناطق بالقرب من الجينات التي تتحكم في كيفية بناء الجسم وتنظيمه، مثل تلك التي تحدد مخطط هيكل الجسم.
كما أظهرت الدراسة أن هذه الخيارات المبكرة لها عواقب حقيقية على كيفية عمل الجسم في مرحلة البلوغ. ففي كثير من الحالات، استمرت العلامات الكيميائية التي وضعت في الجنين في التأثير على مدى قوة تشغيل أو إيقاف جينات معينة في القولون البالغ. على سبيل المثال، حملت بعض الخلايا علامات أدت إلى إسكات جين مسؤول عن إصلاح تلف الحمض النووي، بينما لم تحملها خلايا جارتها. وهذا يعني أنه حتى في الشخص البالغ السليم، يمكن لأجزاء مختلفة من الأنسجة أن تمتلك قدرات بيولوجية مختلفة قليلاً بناءً على القرارات التي اتخذت قبل ولادة الشخص.
كما نظر الباحثون في كيفية تأثير هذه العلامات المبكرة على الكروموسوم (X) لدى النساء، اللواتي يمتلكن نسختين منه. ووجدوا أن قرار إسكات أي من الكروموسومين (X) غالباً ما يكون ثابتاً في مرحلة مبكرة جداً من التطور، وأن هذا القرار ينتقل عبر الشجرة العائلية للخلايا. علاوة على ذلك، اكتشفوا أن نشاط بعض العناصر الجينية المتحركة، التي يمكن أن تقفز حول الجينوم، يتحدد بشكل كبير بناءً على ما إذا كان مفتاح "الإيقاف" الخاص بها قد تم تفعيله أثناء التطور الجنيني. فإذا تم تفعيل المفتاح في وقت مبكر، فإنه يظل مفعلاً مدى الحياة، مما يمنع هذا العنصر من أن يصبح نشطاً في وقت لاحق.
باستخدام هذه العلامات الكيميائية المبكرة كدليل، تمكن العلماء من رسم صورة أوضح بكثير للعلاقات العائلية بين الخلايا مما كان ممكناً باستخدام طفرات الحمض النووي وحدها. وفرت العلامات الكيميائية خريطة ذات دقة أعلى للتاريخ التطوري، مما ساعد في توضاح فروع شجرة العائلة التي كانت غير واضحة سابقاً. يشير هذا النهج إلى أن تاريخ تطور الفرد لا يُكتب في تسلسل الحمض النووي الخاص به فحسب، بل في الأنماط الكيميائية المستقرة التي وضعت في الرحم.
تفنّد الدراسة الفكرة القائلة بأن التنوع الكيميائي المشاهد في الأنسجة البالغة هو مجرد نتيجة لأخطاء عشوائية تتراكم بمرور الوقت. بدلاً من ذلك، تظهر أن جزءاً كبيراً من هذا التنوع هو سمة منظمة ومتعمدة من سمات التطور البشري. تشير النتائج إلى أن الجسم عبارة عن فسيفساء من السلالات الخلوية، حيث تحمل كل منها مجموعة فريدة من التعليمات التي وضعت في الأيام الأولى من الحياة. هذه الفسيفساء ليست علامة على التدهور أو المرض، بل هي جزء أساسي من كيفية انبثاق جسم معقد ومتنوع من بويضة مخصبة واحدة. يوفر هذا البحث إطاراً جديداً لفهم كيف تتذكر خلايانا أصولها وكيف تشكل هذه الذكريات بيولوجيا الجسم البالغ.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.