RAD51 novel target EIF4A1 promotes colorectal cancer cell proliferation and migration via the CYP51A1/cholesterol metabolic homeostasis pathway

يعد سرطان القولون والمستقيم مرضًا يبدأ في بطانة الأمعاء الغليظة، وغالبًا ما ينمو من أورام حميدة صغيرة إلى أورام عدوانية يمكن أن تنتشر في جميع أنحاء الجسم. ولا يزال واحدًا من أكثر أنواع السرطان شيوعًا وفتكًا في جميع أنحاء العالم، حيث يصيب الملايين من الناس كل عام. وبينما يمتلك الأطباء العديد من الأدوات لمحاربته، بما في ذلك الجراحة والأدوية، إلا أن المرض معقد، وفهم كيفية نمو الخلايا السرطانية وتحركها بدقة أمر ضروري لإيجاد طرق أفضل لإيقافها. وفي قلب هذا الصراع تكمن عملية بيولوجية أساسية تسمى إنتاج البروتين. فداخل كل خلية، توجد آلات جزيئية تقرأ التعليمات الجينية وتبني البروتينات، التي تعمل كعمال وبنائين للحياة. وقد لوحظ وجود مكون محدد في هذه الآلية، وهو بروتين يسمى EIF4A1، في أنواع عديدة من السرطان لأنه يبدو وكأنه يعمل فوق طاقته، مما يساعد الأورام على النمو بشكل أسرع. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن هذا البروتين يلعب دورًا في سرطان القولون والمستقيم، لكنهم لم يعرفوا بالضبط كيف يقوم بعمله أو ما هي الجزيئات الأخرى التي قد يتحكم بها لجعل المرض خطيرًا للغاية.

وضع فريق من الباحثين في جامعة يان آن في الصين (Yan'an University) في الصين خطة للكشف عن الخطوات الخفية التي يتخذها هذا البروتين لدفع سرطان القولون والمستقيم للأمام. بدأوا بفحص الخلايا السرطانية في طبق مختبري، وتحديدًا باستخدام نوعين شائعين من خلايا سرطان القولون والمستقيم المعروفين باسم RKO وHCT-116. ولرؤية ما يحدث عندما يفقد السرطان مساعده، استخدم العلماء أداة دقيقة لتقليل نشاط بروتين EIF4A1، مما أدى فعليًا إلى إسكات نشاطه داخل الخلايا. ثم راقبوا ما حدث لسلوك الخلايا. كانت النتائج واضحة: بدون هذا البروتين، توقفت الخلايا السرطانية عن النمو بالسرعة نفسها وفقدت قدرتها على التحرك والانتشار. وعندما قاس الباحثون قدرة الخلايا على التكاثر، وجدوا أن الخلايا التي تم إسكاتها شكلت مستعمرات جديدة أقل بكثير من تلك السليمة والنشطة. وبالمثل، أظهرت الاختبارات المصممة لمعرفة مدى قدرة الخلايا على الهجرة أن الخلايا التي تم إسكاتها كانت أبطأ بكستثير وأقل قدرة على عبور الحواجز، وهي خطوة رئيسية في انتشار السرطان إلى أجزاء أخرى من الجسم. وقد أكد هذا أن EIF4A1 هو محرك قوي لنمو السرطان وحركته.

لكن الباحثين أرادوا معرفة السبب. فقد اشتبهوا في أن EIF4A1 لا يعمل بمفرده، بل يتحكم في عملية أيضية محددة داخل الخلية. ركزوا على الكوليسترول، وهو مادة شمعية حيوية لبناء أغشية الخلايا وغالبًا ما تكون مطلوبة بشدة من قبل الخلايا السرطانية التي تنقسم بسرعة. ومن خلال تحليل الخلايا بعد إسكات EIF4A1، اكتشف الفريق أن إجمالي كمية الكوليسترول داخل الخلايا السرطانية انخفضت بشكل كبير. كما غيرت الخلايا طريقة تعاملها مع الكوليسترول: فتوقفت عن صنع الكثير منه، وتوقفت عن امتصاصه من محيطها، وبدأت في دفع المزيد منه للخارج. وهذا يشير إلى أن EIF4A1 يحافظ عادةً على مستويات الكوليسترول مرتفعة، مما يؤدي بدوره إلى تغذية التوسع السريع للسرطان. ثم تتبع العلماء هذا التأثير إلى إنزيم محدد يسمى CYP51A1، والذي يعمل كحارس بوابة في المسار الذي يصنع الكوليسترول. ووجدوا أنه عند إسكات EIF4A1، انخفضت مستويات هذا الإنزيم، وتباطأ خط إنتاج الكوليسترول. ولإثبات أن CYP51A1 هو الحلقة المفقودة، أضاف الباحثون جرعة من الإنزيم إلى الخلايا التي تم إسكاتها. هذا العمل البسيط استعاد مستويات الكوليسترول وأعاد قدرة الخلايا السرطانية على النمو والتحرك إلى طبيعتها، مما أظهر أن EIF4A1 يعمل من خلال الحفاظ على نشاط CYP51A1.

لم تنتهِ القصة عند هذا الحد، حيث أراد الفريق فهم ما الذي كان يشغل EIF4A1 في المقام الأول. بحثوا عن مفتاح رئيسي، وهو جزيء يمكنه إخبار EIF4A1 بأن يعمل بجد كبير. أشارت تحقيقاتهم إلى بروتين آخر يسمى RAD51، المعروف بدوره في إصلاح الحمض النووي التالف ولكنه يوجد أيضًا بكميات كبيرة في العديد من أنواع السرطان. وجد الباحثون أنه عند إسكات RAD51، انخفضت مستويات EIF4A1 معه. وللتأكد من أن RAD51 يتحكم مباشرة في EIF4A1، نظروا في التعليمات الجينية لـ EIF4A1 ووجدوا بقعة محددة حيث يمكن لـ RAD51 أن يلتصق بها، ليعمل كمفتاح لتشغيل الجين. كشف هذا عن تسلسل في القيادة: يقع RAD51 في الأعلى، حيث يقوم بتنشيط EIF4A1، والذي يقوم بدوره بتعزيز CYP51A1، مما يؤدي إلى مستويات عالية من الكوليسترول تسمح للخلايا السرطانية بالتكاثر والانتشار.

ترسم هذه الدراسة مسارًا واضحًا من السبب والنتيجة في سرطان القولون والمستقیم، وتوضح كيف يمكن لبروتين واحد أن يقود مرضًا من خلال التلاعب بطاقة الخلية ومواد البناء الخاصة بها. لقد أثبت الباحثون أن EIF4A1 ليس مجرد شاهد عيان، بل هو محرك حاسم يعتمد على أيض الكوليسترول لتغذية نمو الورم، وأن هذه العملية برمتها تبدأ بفعل نشاط RAD51. وبينما أجري هذا العمل في بيئة مختبرية ولا يمثل بعد علاجًا جديدًا للمرضى، إلا أنه يحدد أهدافًا محددة يمكن أن تكون مفيدة للعلاجات المستقبلية. ومن خلال فهم أن منع EIF4A1 أو منشطه السابق RAD51 يمكن أن يعطل إمدادات الكوليسترول التي تحتاجها الخلايا السرطانية، أصبح لدى العلماء الآن صورة أوضح حول أين يوجهون جهودهم لإيقاف سرطان القولون والمستقيم في مساره. وتشير النتائج إلى أن مقاطعة هذا التسلسل المحدد من الأحداث يمكن أن يوفر طريقة جديدة لإبطاء أو وقف تطور المرض، مما يوفر منظورًا جديدًا للباحثين العاملين على تحسين النتائج للمصابين به.