Association of Ferroptosis-Related Genes with Iron Accumulation and Clinicopathological Features in Colorectal Cancer

لا يزال سرطان القولون والمستقيم أحد أكثر أشكال السرطان شيوعاً وفتكاً في جميع أنحاء العالم، حيث يصيب الأمعاء الغليظة والمستقيم. وبينما حقق الأطباء خطوات كبيرة في الجراحة والعلاج بالأدوية، يظل التحدي المستمر هو أن الخلايا السرطانية غالباً ما تجد طرقاً للبقاء على قيد الحياة رغم هذه العلاجات، مما يؤدي إلى تكرار المرض أو مقاومة العلاج. ولفهم كيفية إيقافها، ينظر العلماء عن كثب إلى نوع محدد من موت الخلايا يسمى "الموت الحديدي" (ferroptosis). وبخلاف عملية "الموت الخلوي المبرمج" (apoptosis) الأكثر شهرة، والتي تعد عملية تدمير ذاتي منظمة ونظيفة، فإن الموت الحديدي هو انفجار فوضوي مدفوع بالحديد. يحدث هذا عندما يتراكم الحديد داخل الخلية ويتسبب في "صدأ" وتفكك الدهون الموجودة في غشاء الخلية الخارجي، مما يؤدي في النهاية إلى قتل الخلية. الخلايا السرطانية ذكية؛ فهي غالباً ما تبني دروعاً قوية لمنع عملية الصدأ هذه، مما يسمح لها بالعيش لفترة أطول ومقاومة العلاج. وقد يكمن المفتاح لفتح آفاق علاجات جديدة في فهم كيفية إدارة هذه الخلايا للحديد وحماية أغشيتها بدقة.

لقد شرع فريق من الباحثين في جامعة غريفيث في أستراليا في استقصاء هذا التوازن الدقيق لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم. وركزوا على ثلاث أدوات بيولوجية محددة تستخدمها الخلايا لإدارة الحديد ومنع عملية الصدأ هذه. الأولى هي بروتين يسمى "هيم أوكسيجيناز-1" (heme oxygenase-1)، والذي يساعد في تكسير الجزيئات التي تحتوي على الحديد ولكنه يمكن أن يطلق أيضاً حديداً حراً قد يحفز موت الخلية. والثانية هي إنزيم "غلوتاثيون بيروكسيداز 4" (glutathione peroxidase 4)، وهو إنزيم حيوي يعمل مثل "طفاية الحريق" للدهون التي تصدأ، حيث يقوم بتحييدها قبل أن تلحق الضرر بالخلية. أما الثالث فهو بروتين ناقل يُعرف باسم "SLC7A11"، والذي يجلب المواد الخام التي تحتاجها الخلية لبناء دفاعاتها المضادة للأكسدة الخاصة بها. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت مستويات هذه البروتينات في أنسجة الورم مرتبطة بكمية الحديد الموجودة، وما إذا كانت هذه المستويات تختلف بناءً على عمر المريض، أو موقع الورم، أو غيرها من خصائص المرض.

ولإيجاد الإجابات، جمع الفريق عينات من الأنسجة من 103 مرضى خضعوا للجراحة بسبب سرطان القولون والمستقيم في أحد مستشفيات كوينزلاند. لم يتلقَّ أي من هؤلاء المرضى علاجاً كيميائياً أو إشعاعياً قبل عمليتهم، مما يضمن أن الأنسجة تعكس الحالة الطبيعية للورم. قام الباحثون بعزل نسيج الورم بعناية عن الأنسجة السليمة المأخوذة من نفس المريض. ثم قاموا بقياس نشاط هذه البروتينات الثلاثة الرئيسية باستخدام الاختبارات الجينية، وبالنسبة لمجموعة فرعية مكونة من 46 مريضاً، استخدموا آلة شديدة الحساسية لوزن الكمية الدقيقة للحديد في عينات الأنسجة المجففة. سمح لهم ذلك بمقارنة التركيبة البيولوجية للأورام مقابل كمية الحديد التي تحتوي عليها فعلياً.

كشفت الدراسة عن عدة أنماط واضحة تربط هذه الأدوات الخلوية بحالة المريض. وجد الباحثون أن المرضى الأصغر سناً، وتحديداً أولئك الذين تبلغ أعمارهم 69 عاماً أو أقل، يميلون إلى امتلاك مستويات أعلى بكثير من كل من البروتين المكسر للحديد والإنزيم المحيد للصدأ في أورامهم مقارنة بالمرضى الأكبر سناً. وهذا يشير إلى أن الطريقة التي تدير بها هذه الخلايا الحديد والإجهاد التأكسدي تتغير مع تقدم الإنسان في العمر. كما كان لموقع الورم أهمية أيضاً؛ حيث وُجد أن البروتين الذي يجلب المواد الخام للدفاع يوجد بمستويات أعلى بكثير في الأورام الواقعة في الجزء العلوي من القولون، بينما كان أقل في الأورام الموجودة في المستقيم. علاوة على ذلك، كانت كمية الحديد في الأنسجة مرتبطة مباشرة بمستوى هذا البروتين المحدد؛ فالأورام التي تحتوي على مستويات أقل من البروتين كانت تحتوي في الواقع على المزيد من الحديد، بمتوسط حوالي 92 ميكروغرام لكل جرام من الأنسجة، بينما الأورام ذات المستويات الأعلى من البروتين كانت تحتوي على كمية أقل من الحديد، بمتوسط حوالي 77 ميكروغرام لكل جرام.

وبعيداً عن هذه الروابط الفردية، اكتشف الباحثون أن هذه الأدوات البيولوجية غالباً ما تعمل معاً. فقد كان هناك ارتباط قوي جداً بين البروتين المكسر للحديد والإنزيم المحيد للصدأ؛ فعندما يكون أحدهما مرتفعاً، يكون الآخر مرتفعاً دائماً تقريباً. يشير هذا إلى أن خلايا الورم تنسق دفاعاتها، وربما تقوم بتشغيل "طفاية الحريق" كلما أدت عملية تكسير الحديد إلى إطلاق عناصر أكثر خطورة. كما لاحظت الدراسة وجود صلة بين مستويات الحديد والاستقرار الجيني للورم، حيث وجدت أن الأورام ذات البصمة الجينية المحددة المعروفة باسم "عدم استقرار الساتل الميكروي" (microsatellite instability) كانت تمتلك مستويات أقل من البروتين المكسر للحديد. ومع ذلك، لم يجد الباحثون رابطاً واضحاً بين أدوات إدارة الحديد هذه وبين الحجم الإجمالي للورم، أو مدى انتشاره، أو ما إذا كان قد انتقل إلى أجزاء أخرى من الجسم.

ترسم هذه النتائج صورة لسرطان القولون والمستقيم كمرض تتداخل فيه إدارة الحديد والإجهاد التأكسدي بشكل وثيق مع هوية الورم. إن حقيقة أن هذه الأنماط تختلف باختلاف العمر وموقع الورم تشير إلى أن بيولوجيا السرطان ليست موحدة لدى جميع المرضى. كما أن الرابط القوي بين كمية الحديد في الأنسجة ومستويات البروتينات الواقية يشير إلى أن خلايا الورم تقوم باستمرار بتعديل دفاعاتها بناءً على بيئتها الداخلية. وبينما لا تقدم الدراسة بعد علاجاً جديداً، إلا أنها تسلط الضوء على أهداف محددة يمكن استغلالها. فإذا تمكن العلماء من فهم كيفية تعطيل نظام الدفاع المنسق هذا، فقد يتمكنون من إجبار هذه الخلايا السرطانية على الاستسلام لعملية "الصدأ" المدفوعة بالحديد التي بذلت قصارى جهدها لتجنبها. وتؤكد الأبحاث أن الجينات المتعلقة بالموت الحديدي ليست مجرد ضجيج في الخلفية، بل هي لاعبون نشطون في السمات السريرية لسرطان القولون والمستقيم، مما يوفر عدسة جديدة يمكن من خلالها رؤية المرض.