Remote, bivariate expert elicitation to determine the prior probability distribution for sample size calculation in a Bayesian non-inferiority multicenter randomized controlled trial (Croup Dosing Trial)

Questo studio dimostra la fattibilità di un'elicitazione remota bivariata di esperti per definire una distribuzione a priori nella pianificazione della dimensione campionaria di un trial clinico randomizzato multicentrico su base bayesiana volto a valutare la non-inferiorità di un dosaggio ridotto di desametasone nel trattamento del croup.

L'essenziale

Immagina di dover organizzare una grande gara di cucina internazionale per decidere quale sia la ricetta migliore per una torta speciale (in questo caso, il trattamento per il "croup", una tosse fastidiosa nei bambini).

1. Il Problema: Quante persone invitare?

Prima di iniziare la gara, gli organizzatori devono sapere quante persone invitare. Se ne invitano troppe, sprecano soldi e tempo. Se ne invitano troppo poche, non riescono a capire chi ha vinto davvero.
Nel mondo della medicina, questo si chiama calcolo della dimensione del campione. Per farlo, servono delle "previsioni" su quanto sarà buona la ricetta.

2. La Sfida: Non abbiamo abbastanza ricette vecchie

Di solito, per fare queste previsioni, si guardano le ricette passate. Ma nel caso del croup, le ricette esistenti sono poche o non chiariscono se una dose minore di medicina (la "ricetta leggera" da 0,15 mg) funzioni tanto bene quanto quella standard (la "ricetta forte" da 0,60 mg).
Senza dati chiari, come fanno gli organizzatori a sapere quanti invitare?

3. La Soluzione: Chiedere ai "Maestri Cuochi" (Esperti)

Invece di indovinare, gli autori hanno chiesto a 12 esperti (medici di pronto soccorso) di usare la loro esperienza per fare una previsione.
Hanno usato un metodo chiamato Elicitazione degli Esperti. È come chiedere a un gruppo di chef esperti: "Secondo voi, se usiamo la dose leggera, quanti bambini torneranno al pronto soccorso?".

4. Il Metodo Innovativo: Una "Cena" via Zoom

Di solito, questi esperti si incontrano di persona, ma è costoso e difficile coordinare orari diversi (alcuni sono in Canada, altri in Australia, altri negli USA).
Qui hanno fatto qualcosa di nuovo:

• La "Cena" Remota: Hanno tenuto tre incontri su Zoom (come se fossero una cena virtuale).
• Il Gioco delle Due Mani: Invece di chiedere solo "quanto funziona la dose leggera?", hanno chiesto agli esperti di stimare entrambe le dosi contemporaneamente.
• Il Trucco della "Sfera di Cristallo": Gli esperti hanno usato un software interattivo (una sorta di sfera di cristallo digitale) per disegnare la loro "paura" o "incertezza". Non dicevano solo un numero (es. "5 bambini"), ma disegnavano una curva che mostrava quanto fossero sicuri o incerti di quel numero.

5. Il Momento "Aha!": La Discussione

Il metodo più bello è stato il passaggio intermedio:

1. Round 1: Ogni esperto scrive la sua previsione da solo.
2. La Chiacchierata: Tutti vedono le previsioni degli altri (senza sapere chi le ha fatte) e discutono: "Ehi, perché pensi che torneranno in 10? Io pensavo 5. Forse dipende dal fatto che in inverno il virus è più forte?".
3. Round 2: Dopo aver ascoltato gli altri, gli esperti rivedono la loro previsione. Spesso, le risposte diventano più simili e più precise, proprio come quando un gruppo di amici decide insieme dove andare a cena dopo aver discusso le opzioni.

6. Il Risultato: La "Mappa" per la Gara

Alla fine, hanno unito tutte le previsioni dei 12 esperti in un'unica "mappa statistica" (una distribuzione di probabilità bivalente).
Questa mappa ha detto agli organizzatori: "Ok, basandoci su quanto credono gli esperti, per essere sicuri al 95% che la dose leggera funzioni, dovete coinvolgere 1850 bambini nella gara".

Perché è importante?

• Risparmio: Hanno evitato di fare una gara con troppi o troppo pochi partecipanti.
• Fiducia: Hanno usato l'intelligenza collettiva di medici di tutto il mondo, non solo di un singolo ospedale.
• Innovazione: Hanno dimostrato che si può fare un lavoro scientifico di altissimo livello anche da casa, senza viaggiare, usando la tecnologia per unire le menti.

In sintesi:
Gli autori hanno usato l'intelligenza di 12 chef medici, riuniti virtualmente, per disegnare una mappa precisa che ha detto loro esattamente quanti bambini arruolare in un grande studio clinico. È come aver chiesto a un gruppo di navigatori esperti di disegnare la rotta migliore prima di salpare, per assicurarsi di arrivare a destinazione senza perdere il mare.

Sommario tecnico

Titolo dello Studio

Elicitazione remota, bivariata da esperti per determinare la distribuzione di probabilità a priori per il calcolo della dimensione campionaria in una sperimentazione controllata randomizzata multicentrica di non-inferiorità bayesiana: Un singolo dosaggio di desametasone a 0,60 mg/kg di peso corporeo rispetto a 0,15 mg/kg per il trattamento del croup (Croup Dosing Trial).

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1. Il Problema

Le sperimentazioni cliniche bayesiane richiedono la specificazione di distribuzioni a priori per i parametri di interesse, che riflettano l'incertezza dei decisori. Quando le evidenze esistenti sono limitate o inconcludenti, le distribuzioni a priori possono essere costruite tramite elicitazione di esperti. Tuttavia, l'elicitazione convenzionale richiede interazioni faccia-a-faccia e un addestramento pre-elicitazione intensivo, rendendola spesso non fattibile e costosa, specialmente in studi multicentrici internazionali.

Inoltre, la maggior parte delle elicitazioni precedenti assumeva l'indipendenza tra le probabilità di efficacia nei diversi bracci di trattamento. Questo approccio ignora il fenomeno dell'"ancoraggio" (anchoring), dove gli esperti tendono a usare la stima di un braccio di trattamento per informare quella dell'altro. Per il Croup Dosing Trial, che valuta la non-inferiorità di un dosaggio ridotto di desametasone (0,15 mg/kg) rispetto al dosaggio standard (0,60 mg/kg) nel trattamento del croup pediatrico, era necessario sviluppare un metodo per:

1. Superare le barriere geografiche e temporali coinvolgendo esperti da Canada, USA, Australia e Nuova Zelanda.
2. Modellare correttamente la dipendenza tra le probabilità di esito nei due bracci di trattamento.
3. Generare una distribuzione a priori robusta per il calcolo della dimensione campionaria.

2. Metodologia

Lo studio ha adottato un protocollo di elicitazione remoto basato sulla metodologia IDEA (Investigate, Discuss, Estimate, Aggregate), adattato per un contesto virtuale e bivariato.

• Design dello Studio: Tre workshop remoti condotti su Zoom nell'aprile 2024, ciascuno della durata di 90 minuti, per accommodare diversi fusi orari.
• Partecipanti: 12 medici esperti in medicina d'urgenza pediatrica (8 dal Canada, 4 dagli USA) selezionati dalle reti PERC e PERN. Gli esperti avevano esperienza clinica da 11 a 38 anni.
• Strumento di Elicitazione: È stato sviluppato un tool interattivo online (R/Shiny) che permetteva agli esperti di visualizzare e inviare le loro stime.
  • Gli esperti dovevano fornire valori minimi, massimi e più plausibili per la probabilità di un ritorno al Pronto Soccorso (ED) entro 7 giorni per entrambi i dosaggi.
  • Questi valori venivano adattati a distribuzioni Beta (con i valori estremi come intervallo credibile al 95% e il valore modale come moda).
• Struttura del Workshop:
  1. Round 1: Stime individuali basate su un caso clinico standardizzato e letteratura pre-condivisa.
  2. Discussione di Gruppo: Presentazione di boxplot anonimizzati delle risposte del Round 1 e discussione di 15 minuti sulle discrepanze e sui fattori clinici (es. stagionalità, virulenza, accesso alle cure primarie).
  3. Round 2: Rivalutazione e nuova stima individuale dopo la discussione.
• Aggregazione Statistica:
  • Le distribuzioni individuali sono state aggregate utilizzando un approccio bivariato con effetti latenti (metodo di Thall et al.).
  • Questo metodo ha introdotto una correlazione tra le stime dei due bracci di trattamento (p1 per 0,60 mg/kg e p2 per 0,15 mg/kg) per ogni esperto, evitando l'assunzione di indipendenza.
  • Sono stati inclusi covariati relativi all'esperienza professionale.
• Determinazione della Dimensione Campionaria:
  • Il margine di non-inferiorità è stato fissato al 4% (mediana di un sondaggio precedente).
  • È stata utilizzata la simulazione di Assurance (garanzia di successo) in R (pacchetto INLA) per determinare la dimensione campionaria necessaria per ottenere un'assurance relativa dell'80% e un'assurance del 5% nello scenario nullo.

3. Risultati Chiave

• Partecipazione: 12 clinici su 33 invitati hanno completato l'elicitazione.
• Evoluzione delle Stime: Si è osservata una riduzione della variabilità delle risposte tra il Round 1 e il Round 2, indicando che la discussione di gruppo ha aiutato a calibrare le opinioni.
• Distribuzioni A Priori Aggregate (Round 2):
  • Braccio 0,60 mg/kg (p1): Mediana del 6,44% (Media 8,01%, SD 6,22%).
  • Braccio 0,15 mg/kg (p2): Mediana dell'8,19% (Media 1,00% - nota: sembra esserci un errore di trascrizione nel testo originale per la media di p2, ma la mediana è 8,19% e la SD 7,27%).
  • Differenza di Rischio (p2 - p1): Mediana del 1,52%.
  • Correlazione: Le due stime mostrano una correlazione positiva moderata (0,40), confermando la necessità di un approccio bivariato.
• Dimensione Campionaria: Sulla base della distribuzione a priori aggregata e del margine di non-inferiorità del 4%, la dimensione campionaria calcolata per il trial è di 1.850 pazienti.

4. Contributi Principali

1. Fattibilità Remota: Dimostrazione che l'elicitazione di esperti complessa e bivariata può essere condotta con successo in remoto, superando le barriere geografiche e di fuso orario senza compromettere la qualità dei dati.
2. Approccio Bivariato con Effetti Latenti: Implementazione innovativa di un modello statistico che cattura la dipendenza tra le stime dei due bracci di trattamento, risolvendo il problema dell'ancoraggio spesso presente nelle elicitazioni tradizionali che trattano i bracci come indipendenti.
3. Integrazione di Evidenze ed Esperienza: Il metodo ha combinato efficacemente dati empirici (letteratura pre-condivisa) con l'esperienza clinica contestuale degli esperti, producendo una prior più robusta rispetto all'uso di singole meta-analisi (che in questo caso erano basate su pochi studi).
4. Supporto al Design del Trial: La distribuzione a priori derivata è stata utilizzata direttamente per calcolare la dimensione campionaria del Croup Dosing Trial (NCT06272383), fornendo una base solida per la pianificazione di uno studio di non-inferiorità.

5. Significato e Implicazioni

Questo studio fornisce un modello replicabile per la progettazione di trial clinici bayesiani in contesti globali.

• Validità Esterna: Coinvolgendo esperti da diverse regioni (Nord America, Oceania), la distribuzione a priori generata è più rappresentativa della popolazione target multicentrica rispetto a studi condotti in un singolo centro.
• Efficienza: L'uso di workshop remoti riduce i costi e i tempi rispetto alle sessioni faccia-a-faccia, rendendo l'elicitazione accessibile per trial con budget limitati.
• Robustezza Statistica: L'uso di distribuzioni bivariate migliora la precisione della stima dell'effetto del trattamento, evitando sovrastime o sottostime derivanti dall'assunzione errata di indipendenza.
• Limitazioni e Futuro: Gli autori riconoscono la necessità di un addestramento più approfondito degli esperti sui bias cognitivi e la necessità di documentare meglio le motivazioni dei cambiamenti di opinione per mitigare il rischio di "pensiero di gruppo" (groupthink).

In conclusione, l'approccio descritto dimostra come l'elicitazione remota e statisticamente sofisticata possa generare prior di alta qualità, fondamentali per il successo di trial clinici innovativi come quello sul dosaggio del desametasone per il croup.