Clinical and virological characteristics of critically ill patients with influenza in France during the 2025/26 season, marked by the emergence of influenza A(H3N2) clade K

Uno studio osservazionale prospettico multicentrico francese condotto durante le stagioni 2024-25 e 2025-26 ha rilevato che, sebbene l'emergere del sottoclade K di influenza A(H3N2) sia stato associato a un rischio di morte più elevato nell'analisi univariata, tale associazione è scomparsa nell'analisi multivariata dopo aver corretto per età e fragilità clinica, indicando che la mortalità nei pazienti critici non è stata influenzata dal ceppo virale una volta considerati i fattori legati all'ospite.

L'essenziale

🦠 Il Grande Scontro Invernale: Cosa è successo negli ospedali francesi?

Immaginate che l'influenza sia come un grande torneo di calcio che si tiene ogni anno. Gli ospedali sono gli stadi, i pazienti sono i tifosi che arrivano in tribuna quando la partita diventa troppo pericolosa, e i virus sono le due squadre in campo: la squadra H1N1 e la squadra H3N2.

Questo studio racconta cosa è successo durante la stagione 2025-2026 in Francia, confrontandola con quella precedente (2024-2025).

1. La Nuova "Super Squadra" (Il sottoclade K)

Nella stagione 2025-2026, è arrivata una nuova versione della squadra H3N2, chiamata "Sottoclade K".

• L'analogia: Pensate a questa nuova versione come a un giocatore di calcio che ha appena comprato delle scarpe nuove e velocissime. I media e le notizie di tutto il mondo (dall'Australia agli USA) hanno iniziato a gridare: "Attenzione! Questa nuova squadra è pericolosa, sta facendo male a tutti!".
• La domanda degli scienziati: "Ma questa nuova squadra è davvero più forte di quelle vecchie? Fa più male ai pazienti negli ospedali?"

2. Cosa hanno scoperto i ricercatori (Il "Racconto" dello studio)

I ricercatori francesi hanno guardato dentro gli ospedali (le "tribune") e hanno confrontato i dati di due stagioni:

• Stagione 2024-2025: La partita "vecchia".
• Stagione 2025-2026: La partita con la "Super Squadra" H3N2.

Ecco le sorprese:

• I pazienti erano diversi: Nella stagione 2025-2026, le persone ammesse in terapia intensiva erano più anziane. È come se la nuova squadra H3N2 fosse brava a colpire i tifosi più anziani, mentre la squadra H1N1 colpiva più spesso i giovani.
• La partita era meno "fisica": Sorprendentemente, i pazienti arrivati in ospedale nel 2025-2026 sembravano meno gravi all'arrivo rispetto all'anno prima. Avevano meno problemi respiratori immediati e avevano bisogno di meno macchine per respirare.
• Il verdetto sulla morte: All'inizio sembrava che la "Super Squadra" H3N2 uccidesse più persone. Ma quando i ricercatori hanno fatto un'analisi più attenta, togliendo di mezzo le variabili confuse (come l'età avanzata o la fragilità dei pazienti), la nuova squadra non è risultata più pericolosa della vecchia.
  • In parole povere: Se un anziano fragile muore, non è colpa della "scarpa nuova" del virus, ma della fragilità della persona. Il virus in sé non è diventato un assassino più efficiente.

3. Un altro dettaglio curioso: I "Truccatori" del virus

Lo studio ha anche guardato sotto il cofano del virus H1N1. Hanno scoperto che molti di questi virus avevano fatto un piccolo "trucco" genetico (una mutazione chiamata S247N).

• L'analogia: Immaginate che il farmaco Oseltamivir (il classico farmaco antinfluenzale) sia una chiave che apre la serratura del virus per ucciderlo. La mutazione S247N è come se il virus avesse messo un pezzetto di gomma nella serratura.
• Il risultato: La chiave potrebbe non girare perfettamente. Tuttavia, nello studio, quasi tutti i pazienti hanno preso il farmaco e sono sopravvissuti. Non è stato possibile dire con certezza se quel "pezzetto di gomma" abbia fatto la differenza tra la vita e la morte, ma è un campanello d'allarme da tenere d'occhio.

4. La Genetica: Nessuna "Squadra Segreta"

Gli scienziati hanno fatto un'analisi del DNA dei virus (come se fossero alberi genealogici).

• Il risultato: Non hanno trovato una "famiglia segreta" di virus che colpiva solo gli ospedali. I virus trovati nei pazienti gravi erano mescolati con quelli trovati nelle persone normali che avevano solo un raffreddore.
• Significato: Non è che esista un virus "super-malefico" nato apposta per gli ospedali. È semplicemente che il virus sta cambiando, e le persone più fragili (anziani) sono quelle che soffrono di più, indipendentemente dal fatto che il virus sia "vecchio" o "nuovo".

🏁 La Conclusione in Pillole

1. Niente panico: La nuova variante H3N2 (Sottoclade K) ha fatto molto rumore, ma non è più letale di quelle precedenti per chi viene curato in ospedale.
2. Il vero nemico è la fragilità: Chi muore non è perché il virus è "nuovo", ma perché il paziente è anziano o fragile. Se il virus colpisce un anziano, è più probabile che ci siano problemi, ma non è colpa della "novità" del virus.
3. Attenzione ai farmaci: Alcuni virus stanno imparando a "respingere" leggermente i farmaci, quindi bisogna stare attenti a monitorare se i medicinali funzionano ancora al 100%.

In sintesi: È stato un anno di influenza intenso e rumoroso, ma il "mostro" di cui parlavano tutti non era così spaventoso come sembrava. La vera sfida rimane prendersi cura delle persone più fragili, indipendentemente da quale "costume" indossa il virus.

Sommario tecnico

Titolo dello Studio

Pazienti in terapia intensiva con influenza durante la stagione 2025–26: uno studio di coorte prospettico nazionale francese.

1. Il Problema e il Contesto

La stagione influenzale 2025–2026 è stata caratterizzata da un'intensa attività epidemica globale, guidata principalmente dalla circolazione del sottoclade K del virus dell'influenza A(H3N2). Questo sottoclade, emerso con un'ampia divergenza antigenica, ha causato epidemie precoci e severe in paesi come Australia, Giappone, Regno Unito e Stati Uniti.
Nonostante i dati epidemiologici indicassero un alto numero di ospedalizzazioni e decessi, non esistevano dati specifici sull'impatto clinico di questo nuovo sottoclade K sulla gravità della malattia nei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva (ICU) e sul loro fenotipo clinico. Lo studio si è posto l'obiettivo di valutare se l'emergere del sottoclade K fosse associato a una maggiore mortalità o a un fenotipo clinico più severo rispetto alla stagione precedente (2024–25).

2. Metodologia

• Disegno dello Studio: Studio di coorte osservazionale prospettico, multicentrico e nazionale (studio SEVARVIR).
• Popolazione: 685 pazienti adulti ricoverati in 42 ICU francesi con insufficienza respiratoria acuta ipossiemica (AHRF) e infezione da virus respiratorio confermata.
  • Stagione 2024–25: 360 pazienti.
  • Stagione 2025–26: 325 pazienti.
• Criteri di Inclusione: Età ≥18 anni, PCR positiva per virus respiratorio, ricovero in ICU per insufficienza respiratoria acuta.
• Analisi Virologica:
  • Sequenziamento dell'intero genoma (8 segmenti) per i virus influenzali.
  • Analisi filogenetica delle sequenze ottenute dai pazienti ICU confrontate con 300 sequenze contestuali di casi comunitari non gravi raccolti nello stesso periodo.
  • Identificazione di sottotipi (A(H1N1)pdm09 vs A(H3N2)) e sottocladi.
• Analisi Statistica:
  • Confronto tra le due stagioni e tra i sottotipi virali (H1N1 vs H3N2) nella stagione 2025–26.
  • Modelli di Cox univariati e multivariati per valutare i fattori associati alla mortalità ospedaliera (endpoint primario) e alla mortalità a 28 giorni.
  • Analisi di clustering non supervisionata (Mappe Auto-Organizzative di Kohonen - SOM) per identificare fenotipi omogenei di pazienti.
  • Correzione per fattori confondenti come età, scala di fragilità clinica (CFS) e comorbidità.

3. Risultati Chiave

Confronto Stagionale (2025–26 vs 2024–25)

• Demografia: I pazienti della stagione 2025–26 erano significativamente più anziani (mediana 67,9 anni vs 65,2 anni; p=0,009), riflettendo la maggiore prevalenza di A(H3N2), che colpisce classicamente gli anziani.
• Gravità all'ingresso: Paradossalmente, i pazienti del 2025–26 presentavano una minore gravità clinica all'ingresso in ICU rispetto all'anno precedente: livelli di lattato arterioso più bassi (p=0,049) e una tendenza a punteggi SOFA inferiori.
• Supporto Organico: Durante il ricovero, i pazienti del 2025–26 hanno richiesto meno frequentemente vasopressori e ventilazione meccanica invasiva (VMI) rispetto alla stagione precedente.
• Mortalità: Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità a 28 giorni tra le due stagioni (12,7% nel 2024–25 vs 16,5% nel 2025–26; p=0,28).

Analisi per Sottotipo nella Stagione 2025–26

• Distribuzione: Tra i pazienti con sottotipo identificato (n=144), il 48,6% era infetto da A(H1N1)pdm09 e il 51,4% da A(H3N2). Il 77% dei ceppi A(H3N2) apparteneva al sottoclade K.
• Caratteristiche dei Pazienti H3N2: I pazienti infetti da H3N2 erano significativamente più anziani e presentavano una maggiore prevalenza di ipertensione rispetto a quelli con H1N1.
• Mortalità e Fattori di Rischio:
  • In analisi univariata, l'infezione da A(H3N2) sembrava associata a un rischio maggiore di morte.
  • In analisi multivariata (aggiustata per età, fragilità clinica e comorbidità), il sottotipo virale non è stato associato a un aumento del rischio di morte (aHR=1,13; p=0,85).
  • I soli fattori significativamente associati alla mortalità sono stati l'età (aHR=1,05) e la scala di fragilità clinica (aHR=1,82).
• Fenotipi: L'analisi SOM ha mostrato che i pazienti infetti da H3N2 tendevano a raggrupparsi con pazienti anziani e con un alto carico di comorbidità cardiovascolari, mentre i pazienti H1N1 tendevano ad essere più giovani ma con una severità all'ingresso (SOFA, SAPS II) più elevata.

Caratteristiche Virologiche

• Filogenesi: Le analisi filogenetiche non hanno mostrato alcun raggruppamento specifico delle sequenze derivate da pazienti ICU rispetto ai ceppi comunitari, né in base alla gravità o all'esito clinico. Questo suggerisce l'assenza di un profilo genetico virale specifico associato alla malattia grave.
• Resistenza ai Farmaci: Nel sottogruppo di pazienti con A(H1N1)pdm09 sequenziati, il 57% presentava la sostituzione amminoacidica S247N nella neuraminidasi, nota per ridurre la suscettibilità all'oseltamivir. Tuttavia, non è stata trovata alcuna associazione statistica significativa tra questa mutazione e esiti avversi o mortalità, sebbene il campione fosse piccolo.

4. Contributi e Significatività

• Prima Caratterizzazione Completa: Questo è il primo studio multicentrico che descrive in dettaglio i pazienti critici con influenza durante la stagione 2025–26 in Francia, fornendo dati cruciali su un periodo di intensa circolazione del sottoclade K.
• Impatto Clinico del Sottoclade K: Lo studio conclude che l'emergere del sottoclade K A(H3N2) non è associato a una maggiore virulenza intrinseca o a un aumento della mortalità nei pazienti ICU una volta aggiustato per i fattori legati all'ospite. L'impatto sulla salute pubblica sembra essere guidato principalmente da una ridotta immunità di popolazione (dovuta alla deriva antigenica) e dalla maggiore suscettibilità degli anziani, piuttosto che da una maggiore letalità del virus stesso.
• Implicazioni per la Gestione Clinica: I risultati suggeriscono che la gestione dei pazienti ICU con influenza A(H3N2) non richiede protocolli diversi rispetto ad altre stagioni, ma pone un'enfasi maggiore sulla valutazione della fragilità e dell'età del paziente.
• Sorveglianza Genomica: Lo studio sottolinea l'importanza di integrare l'analisi genomica con i dati clinici per monitorare le mutazioni di resistenza (come S247N nell'H1N1), anche se il loro impatto clinico immediato in questo contesto non è stato definitivamente provato.

Conclusione

L'epidemia influenzale 2025–26, dominata dal sottoclade K di A(H3N2), ha colpito una popolazione più anziana e fragile, ma non ha portato a un aumento della mortalità in terapia intensiva rispetto alla stagione precedente. La gravità dell'infezione è stata determinata principalmente dalle caratteristiche dell'ospite (età e fragilità) piuttosto che dalle proprietà virali intrinseche del sottoclade K.