Cost of Goods Sold Analysis for Manufacturing mRNA-Based Cell and Gene Therapies

Questo studio utilizza un modello del costo del venduto per dimostrare che le licenze e i diritti di royalty sono i principali fattori trainanti dei costi di produzione delle terapie cellulari e geniche a base di mRNA, rappresentando circa l'83% delle spese totali e costituendo l'opportunità più significativa per una riduzione dei costi guidata da politiche.

L'essenziale

Immagina di voler preparare una torta molto speciale, salvavita. Hai la ricetta, il forno, la farina e le uova. Potresti pensare che il costo della torta dipenda principalmente da quanto costano la farina e lo zucchero, o da quanto paghi il pasticcere per mescolare tutto insieme.

Ma questo studio rivela una svolta sorprendente: il costo della torta non riguarda affatto gli ingredienti o il pasticcere. Riguarda il "permesso" che devi pagare per utilizzare la ricetta.

Ecco la suddivisione dello studio sulle terapie cellulari e geniche a base di mRNA, spiegata in modo semplice:

Il quadro generale: la "tassa sul permesso"

I ricercatori hanno costruito un calcolatore dettagliato (un modello su foglio di calcolo) per determinare esattamente quanto costa produrre una dose di terapia a base di mRNA (come una terapia genica o un vaccino) su larga scala industriale.

Hanno scoperto che, se si guarda al prezzo totale per produrre una dose, circa 83 centesimi di ogni dollaro vanno a tasse di licenza e royalty.

• L'analogia: Immagina di voler vendere un'auto. Spendi denaro per l'acciaio, le gomme e il tempo del meccanico. Ma in questo caso, l'azienda automobilistica deve pagare all'inventore della ruota e all'inventore del motore una tassa enorme per ogni singola auto venduta. Questa tassa è così alta da assorbire quasi tutti gli altri costi.

I tre scenari: un giro sulla montagne russe

I ricercatori hanno testato tre diversi "mondi" per vedere come cambiano i costi:

1. Il "migliore dei casi" (Il sogno): Tutto va perfettamente. Ottieni ottimi prezzi per i materiali e i titolari dei brevetti chiedono commissioni molto basse. Il costo per produrre una dose è di soli 3,68 dollari.
2. Il "caso base" (La realtà): È ciò che ci si aspetta accada nel mondo reale. Il costo ammonta a 56,09 dollari per dose.
3. Il "peggior dei casi" (L'incubo): I materiali sono costosi e i titolari dei brevetti chiedono commissioni elevate. Il costo schizza a 383,22 dollari per dose.

La conclusione: La differenza tra la versione più economica e quella più costosa è enorme (oltre 100 volte!). Perché? Perché le "tasse sul permesso" (licenze e royalty) possono variare enormemente a seconda di chi stai trattando e di cosa dice il contratto.

Dove va effettivamente il denaro?

Se si eliminano quelle enormi tasse sul permesso, ecco cosa rimane da pagare per la produzione effettiva del farmaco:

• Gli ingredienti (Materiali): Questa è la fetta più grande del costo di produzione reale (circa il 61%). Pensa a questa come alla farina e allo zucchero speciali. La parte più costosa è la fase di "trascrizione", dove l'mRNA viene effettivamente scritto.
• I monouso (Consumabili): (Circa il 34%). Si tratta di sacchetti di plastica, tubi e filtri monouso utilizzati nello stabilimento. Poiché queste terapie sono così delicate, gli stabilimenti non possono riutilizzare questi strumenti; devono gettarli via dopo ogni lotto.
• Lo stabilimento e i lavoratori (Capitale e manodopera): Sorprendentemente, questa voce è minima (solo circa il 5%). Poiché questi stabilimenti sono enormi e automatizzati, il costo dell'edificio e dei salari dei lavoratori è in realtà molto basso rispetto al costo degli ingredienti e delle tasse sul permesso.

Il problema "LNP"

Una parte specifica delle tasse sul permesso spicca: le Nanoparticelle Lipidiche (LNP).

• L'analogia: Immagina l'mRNA come un messaggio fragile in una bottiglia. Per far arrivare quel messaggio all'interno di una cellula umana, ha bisogno di una "nave" protettiva che lo trasporti. Quella nave è l'LNP.
• Lo studio ha scoperto che la tassa per utilizzare la tecnologia per costruire queste "navi" rappresenta quasi l'86% di tutte le tasse di licenza. È come dover pagare un pedaggio per ogni singolo ponte che attraversi, ma il pedaggio per un ponte specifico è così alto da costare più dell'intero viaggio.

Cosa si può fare? (Secondo il documento)

Il documento suggerisce che tentare semplicemente di rendere lo stabilimento più veloce o economico non risolverà il problema dell'alto costo, poiché le "tasse sul permesso" sono il principale motore.

Invece, gli autori suggeriscono tre leve su cui agire:

1. Riformare le regole: I governi o le organizzazioni devono modificare il funzionamento di queste tasse sui brevetti. Forse creando una "biblioteca condivisa" di brevetti in modo che le aziende non debbano pagare così tanti pedaggi individuali.
2. Rendere il farmaco più potente: Se gli scienziati possono rendere la terapia così potente da richiedere una dose minore (meno "farina" e una "nave" più piccola), si pagherà meno in materiali e meno in tasse (poiché alcune tasse sono basate sul prezzo del prodotto finale).
3. Utilizzare stabilimenti specializzati: Invece che ogni azienda costruisca il proprio stabilimento, dovrebbero assumere "stabilimenti in appalto" specializzati (CDMO). Questo mantiene bassi i costi degli edifici e dei salari dei lavoratori.

Sintesi

Il documento conclude che, sebbene il costo fisico reale per preparare la "torta" (il farmaco) sia relativamente basso (circa 56 dollari), sono le tasse pagate a chi possiede la ricetta a rendere il prezzo finale così alto. Fino a quando queste tasse non verranno affrontate, il divario tra il costo di produzione della terapia e quanto viene addebitato ai pazienti rimarrà molto ampio.

Sommario tecnico

Sintesi Tecnica: Analisi del Costo del Venduto per Terapie Cellulari e Geniche Basate su mRNA

Dichiarazione del Problema
Le terapie cellulari e geniche (CGT), in particolare quelle basate su piattaforme mRNA, offrono un potenziale trasformativo per il trattamento di disturbi genetici e tumori. Tuttavia, gli elevati costi di produzione rimangono una barriera critica all'accesso dei pazienti e alla sostenibilità commerciale. Sebbene i prezzi di listino per i prodotti CGT approvati spesso superino il milione di dollari per trattamento, la struttura specifica dei costi di produzione — il Costo del Venduto (COGS) — rimane opaca nella letteratura pubblica. Le analisi esistenti sono spesso specifiche per processo, proprietarie o prive della granularità necessaria per informare le strategie di politica e di pricing per le terapie basate su mRNA su scala commerciale. È necessario un modello trasparente per quantificare i costi diretti di produzione e identificare i fattori di costo modificabili.

Metodologia
Gli autori hanno sviluppato un modello COGS trasparente basato su Excel per analizzare i costi di produzione per due prodotti basati su mRNA: un vaccino mRNA profilattico e una terapia genica mRNA terapeutica. Il modello è stato strutturato attorno al flusso di lavoro di produzione standard: linearizzazione del plasmide, trascrizione in vitro (IVT) e capping, formulazione e incapsulamento (inclusa la preparazione di nanoparticelle lipidiche, LNP), riempimento e finitura asettica, refrigerazione/stoccaggio e controllo qualità.

Gli input di costo sono stati aggregati da tre fonti:

1. Prezzi dei Fornitori: Preventivi diretti e prezzi di catalogo per materiali ed enzimi di grado GMP.
2. Letteratura: Articoli peer-reviewed e letteratura grigia riguardanti le rese di produzione e l'utilizzo dei materiali.
3. Consultazione di Esperti: Contributi da specialisti nella produzione di CGT su assunzioni di processo e norme di licenza.

L'analisi è stata condotta su scala commerciale, definita come un lotto di produzione continua da 15 litri con 43 lotti per ciclo di produzione in un grande impianto (≥200 equivalenti a tempo pieno). Sono state modellate sei categorie di costo: materiali, materiali di consumo, capitale, manodopera, tasse di licenza e diritti di royalty. Sono stati costruiti tre scenari (caso peggiore, caso base e caso migliore) per catturare l'incertezza dei parametri. È stata impiegata un'analisi di sensibilità tramite diagramma a tornado per identificare i componenti di costo con la maggiore leva per la riduzione dei costi.

Risultati Chiave
Sotto le assunzioni del caso base, il COGS totale stimato per ciclo di produzione per il prodotto mRNA terapeutico è di 16.825.597 USD, con un costo per dose di 56,09 USD. L'analisi ha rivelato un'ampia gamma di sensibilità, con costi per dose che variano da 3,68 USD (caso migliore) a 383,22 USD (caso peggiore).

La scoperta più significativa è il dominio dei costi di proprietà intellettuale:

• Tasse di Licenza e Diritti di Royalty: Insieme, questi rappresentano circa l'83% del COGS totale del caso base (13,96 milioni di USD sui 16,83 milioni di USD totali). Le tasse di licenza da sole costituiscono il 41,6% (6,996 milioni di USD) e i diritti di royalty il 41,4% (6,96 milioni di USD).
• Costi Non Legati alle Licenze: Esclusi i diritti, i costi dei materiali rappresentano la quota più grande (61% del COGS non legato alle licenze), seguiti dai materiali di consumo (34%), dal capitale (4%) e dalla manodopera (1%).
• Fasi del Processo: Escludendo licenze e royalty, la fase di trascrizione e capping dell'mRNA (IVT) è la più intensiva in termini di materiali, rappresentando il 53,3% del COGS non legato alle licenze. All'interno dell'IVT, gli analoghi per il capping sono il singolo costo di reagente più elevato.
• Sensibilità: L'analisi di sensibilità conferma che le assunzioni su licenze e royalty sono la principale fonte di incertezza. La gamma tra il caso migliore e quello peggiore per queste due categorie combinate è di circa 19,8 milioni di USD, mentre la gamma combinata per tutte le altre categorie di costo (materiali, materiali di consumo, manodopera, capitale) è di soli circa 630.000 USD.

Contributi Chiave
Questo studio fornisce una suddivisione granulare e basata su scenari dei costi di produzione delle CGT basate su mRNA, andando oltre le stime aggregate per isolare specifici fattori di costo.

• Insight Strutturale: Il documento identifica che l'alto costo delle terapie mRNA non è guidato principalmente dagli input fisici di produzione (materiali, manodopera, capitale) ma dalla struttura contrattuale della proprietà intellettuale. Le tasse di licenza e i diritti di royalty creano un "pavimento strutturale dei costi" che è in gran parte insensibile ai miglioramenti dell'efficienza produttiva o all'aumento della scala volumetrica.
• Quantificazione dell'Impatto della PI: Quantificando il fatto che licenze e royalty assorbono circa 83 centesimi di ogni dollaro speso per la produzione, lo studio evidenzia un'area specifica in cui l'intervento politico potrebbe produrre le riduzioni di costo più significative.
• Validazione del Modello: Il modello è stato validato utilizzando dati pubblicamente disponibili per un vaccino mRNA prima di essere applicato al caso d'uso terapeutico mRNA, garantendo l'integrità strutturale delle categorie di costo.

Significato e Affermazioni
Gli autori affermano che i loro risultati hanno implicazioni dirette sia per i produttori che per i decisori politici.

• Per la Politica: Poiché le tasse di licenza e i diritti di royalty sono il principale fattore di costo, le azioni governative per sostenere la riforma delle licenze, creare pool di proprietà intellettuale condivisi o aumentare la trasparenza nei mercati delle licenze potrebbero avere un impatto più sostanziale sulla riduzione dei costi delle terapie rispetto agli investimenti nella sola efficienza produttiva.
• Per i Produttori: Le priorità strategiche per la riduzione dei costi dovrebbero concentrarsi sull'ottimizzazione dell'utilizzo dei reagenti (in particolare nella fase IVT), sull'aumento della potenza della piattaforma per ridurre i requisiti di dosaggio (il che abbassa sia i costi dei materiali che le tasse di licenza sensibili al dosaggio) e sull'espansione dell'uso di Organizzazioni di Sviluppo e Produzione per Contratto (CDMO) per minimizzare i costi di capitale e manodopera.
• Limitazioni: Gli autori notano modestamente che il modello si basa su uno scenario di produzione specifico (lotto continuo da 15L) e si affida a termini di licenza stimati, che sono spesso proprietari. Di conseguenza, i risultati rappresentano un'analisi strutturale dei fattori di costo piuttosto che una previsione precisa del prezzo finale di un singolo prodotto commerciale. Lo studio conclude che, sebbene l'ottimizzazione produttiva sia necessaria, è insufficiente per affrontare la principale barriera ai costi senza affrontare le strutture sottostanti di licenza e royalty.