The Inflation Reduction Act's Impact Upon Late-Stage R&D

Questo studio analizza i dati degli studi clinici per dimostrare che l'Inflation Reduction Act ha ridotto significativamente la ricerca e le approvazioni di piccole molecole in fase avanzata in oncologia, confutando così le affermazioni secondo cui la legislazione avrebbe un impatto negativo minimo sull'accesso dei pazienti a nuovi trattamenti per condizioni gravi.

L'essenziale

Il quadro generale: un "tetto ai prezzi" che ha cambiato le regole del gioco

Immaginate l'industria farmaceutica come un enorme giardino in cui gli scienziati coltivano diversi tipi di piante (farmaci) per aiutare le persone malate.

Per lungo tempo, si è creduto che una volta che una pianta fosse stata coltivata con successo e venduta (approvata dalla FDA), il giardiniere continuasse a piantare altri semi della stessa pianta per vedere se potesse aiutare con altri problemi (indicazioni secondarie). Molti pensavano che una nuova legge, chiamata Inflation Reduction Act (IRA), approvata alla fine del 2021, non avrebbe cambiato molto questo comportamento. Si assumeva che, poiché i soldi erano già stati spesi per ottenere l'approvazione della prima pianta, i giardinieri avrebbero continuato a lavorare sul resto del giardino indipendentemente dalle nuove regole.

Questo documento sostiene che tale assunzione è errata. Gli autori hanno scoperto che la nuova legge ha agito come un improvviso cambiamento del tempo, costringendo i giardinieri a smettere di piantare specifici tipi di semi quasi immediatamente.

La scoperta principale: il "freddo" delle "piccole molecole"

Lo studio ha esaminato oltre 1.100 progetti di ricerca (sperimentazioni) per farmaci già approvati. Hanno confrontato gli anni precedenti alla legge (2018–2021) con gli anni successivi (2022–2025).

Hanno rilevato un cambiamento significativo, ma non è stato uniforme per tutte le piante. La legge ha influenzato due principali tipi di "semi" in modo diverso:

1. Piccole Molecole: Pensate a queste come a semi semplici e resistenti (spesso pillole chimiche).
2. Grandi Molecole (Biologici): Pensate a queste come a piante complesse e delicate (spesso prodotte da cellule viventi).

Il Risultato:

• Il giardino delle "Piccole Molecole": Dopo l'approvazione della legge, il numero di nuovi progetti di ricerca per questi semi semplici è diminuito del 35%. È come se i giardinieri avessero deciso improvvisamente: "Non vale più la pena piantarli".
• Il giardino delle "Grandi Molecole": Il numero di progetti per queste piante complesse è rimasto esattamente lo stesso. I giardinieri hanno continuato a piantarle come prima.

Perché è successo questo? La regola dei "9 anni contro 13 anni"

Il documento spiega che la nuova legge prevede regole diverse per il momento in cui il governo può negoziare prezzi più bassi per questi farmaci.

• Le Piccole Molecole possono essere oggetto di negoziazione sui prezzi dopo soli 9 anni.
• Le Grandi Molecole ottengono un periodo di grazia più lungo di 13 anni.

Poiché il governo può intervenire e abbassare il prezzo dei farmaci a "piccole molecole" prima, il potenziale profitto per le aziende diminuisce più rapidamente. Gli autori suggeriscono che le aziende si comportano come investitori che vedono un'opportunità commerciale ridursi; stanno ritirando i loro investimenti dai progetti a "piccole molecole" per evitare il rischio di profitti inferiori in futuro.

L'impatto sulla ricerca sul cancro (Oncologia)

L'effetto più drammatico è stato osservato nella sezione del giardino dedicata al cancro (oncologia).

• La ricerca sul cancro rappresenta più della metà di tutti gli studi di follow-up esaminati dagli autori.
• Dopo la legge, la ricerca su nuovi utilizzi per i farmaci oncologici a piccole molecole è crollata.
• In particolare, la ricerca sui tumori rari (chiamati malattie "orfane") è diminuita del 14%.

Gli autori sostengono che questo è pericoloso perché questi studi di "follow-on" sono spesso il modo in cui i pazienti ottengono nuovi trattamenti per tumori avanzati o difficili da curare. Se i giardinieri smettono di piantare questi semi, i pazienti potrebbero non ricevere le nuove cure di cui hanno bisogno.

Un contro-esempio: la sorpresa dell'"Ematologia"

Interessantemente, lo studio ha rilevato un picco nella ricerca per l'ematologia (malattie del sangue), ma questo era inizialmente un settore molto piccolo. Gli autori notano che questo aumento è probabilmente solo un effetto collaterale: poiché così tanti progetti sul cancro si sono fermati, la proporzione dei progetti sulle malattie del sangue è aumentata, anche se il numero totale di progetti sul sangue non è cambiato molto.

Il mito del "Costo Affondato"

Il documento sfida un'idea comune chiamata "Fallacia del Costo Affondato".

• Il Mito: "Abbiamo già speso milioni per ottenere l'approvazione del primo farmaco, quindi dobbiamo completare gli studi di follow-up per recuperare quei soldi".
• La Realtà: I dati mostrano che le aziende non stanno aderendo a questo piano. Anche se hanno speso i soldi, la nuova legge ha reso il futuro ritorno sull'investimento troppo rischioso, quindi hanno comunque interrotto il lavoro.

Il punto fondamentale

Gli autori concludono che la convinzione secondo cui l'Inflation Reduction Act avrebbe avuto un "impatto minimo" sullo sviluppo di farmaci in fase avanzata è errata.

Invece, la legge ha creato un "disincentivo" (una ragione per non fare qualcosa) che ha causato un calo significativo nella ricerca sui farmaci oncologici a piccole molecole. Gli autori avvertono che questo potrebbe significare meno nuovi trattamenti per i pazienti con tumori gravi e in fase avanzata in futuro. Sperano che questo studio stimoli un dibattito per correggere queste conseguenze non intenzionali, affinché i pazienti non perdano l'accesso a medicinali salvavita.

---

Nota Importante dal Documento:
Gli autori dichiarano esplicitamente che questa ricerca non è ancora stata sottoposta a revisione paritaria (è un preprint). Dichiarano inoltre che lo studio è stato finanziato da Sanofi, una grande azienda farmaceutica, e che gli autori sono stati pagati come consulenti per conto di quest'ultima.

Sommario tecnico

Riepilogo Tecnico: L'Impatto dell'Inflation Reduction Act sulla R&S in Fase Avanzata

Dichiarazione del Problema
Sebbene ricerche precedenti abbiano stabilito che l'Inflation Reduction Act (IRA), promulgato il 27 settembre 2021, abbia ridotto gli investimenti di capitale di rischio e angelici in fase iniziale per le piccole molecole rivolte alle popolazioni in età Medicare, l'impatto sulla ricerca in fase avanzata e post-approvazione è stato largamente assunto come limitato o ignorato. I critici e alcune analisi accademiche suggeriscono che il capitale già impegnato in progetti in fase avanzata verrà impiegato indipendentemente dalle mutate aspettative di rendimento, e che l'Ufficio del Bilancio del Congresso (CBO) abbia escluso l'innovazione post-approvazione dalla sua analisi dell'impatto dell'IRA. Questo studio affronta il vuoto nella letteratura riguardo alla questione se l'IRA abbia creato disincentivi misurabili per lo sviluppo in fase avanzata, specificamente per le indicazioni secondarie (studi successivi) e le indicazioni principali in aree di elevata necessità medica insoddisfatta, come l'oncologia.

Metodologia
Gli autori hanno condotto un'analisi pluriennale e multi-indicazione della Ricerca e Sviluppo (R&S) post-approvazione utilizzando un dataset di 1.148 studi secondari derivati da 364 indicazioni principali approvate dalla FDA di nuove entità molecolari e prodotti biologici. I dati, che coprono il periodo dal 2018 al 2025, sono stati tratti da Biomedtracker e clinicaltrials.gov, comprendendo 175 aziende.

Lo studio ha impiegato due approcci statistici principali:

1. Regressione Lineare Multipla: Utilizzata per prevedere il numero annuale di studi successivi per anno, segmentati per gruppo di malattie, modalità (piccola molecola vs. grande molecola/biologico) e status di malattia rara. L'introduzione dell'IRA è stata indicizzata al 1° gennaio 2022.
2. Regressione Logit Multinomiale Frazionaria (FMLogit): Utilizzata per modellare la distribuzione della quota degli studi su indicazioni secondarie tra 19 gruppi di malattie. Questo modello ha stimato la probabilità che uno studio miri a un specifico gruppo di malattie basandosi su variabili tra cui l'IRA (pre- vs. post-introduzione), la modalità, lo status di malattia rara e la prevalenza della malattia nella popolazione statunitense di età pari o superiore a 65 anni.

Principali Contributi
Questo documento fornisce prove empiriche che smentiscono l'assunzione secondo cui l'IRA abbia effetti negativi minimi sulla R&S biofarmaceutica in fase avanzata. Isola specificamente l'impatto delle disposizioni di negoziazione dei prezzi dell'IRA, che differiscono per modalità (9 anni per le piccole molecole contro 13 anni per le grandi molecole), sul portafoglio delle indicazioni secondarie. Lo studio contribuisce con una visione granulare di come i cambiamenti normativi alterino il "mix di portafoglio" dello sviluppo farmaceutico, spostando l'attenzione dalla ricerca oncologica sulle piccole molecole.

Risultati
L'analisi rivela un calo statisticamente significativo dell'attività di ricerca post-approvazione successivo all'introduzione dell'IRA, guidato principalmente dal settore oncologico:

• Calo Complessivo: Il numero totale di studi post-approvazione è diminuito del 12% (da 610 a 535) dopo l'introduzione dell'IRA.
• Impatto sull'Oncologia: Gli studi oncologici, che costituivano oltre il 50% della coorte, hanno registrato un calo del 20% (da 325 a 260 studi).
• Effetti Specifici per Modalità:
  • Piccole Molecole: Gli studi successivi su piccole molecole in oncologia hanno mostrato un calo statisticamente significativo del 35% (da 53 a 34 all'anno; $R^2 = .48, p < 0.014$).
  • Grandi Molecole: Gli studi successivi su grandi molecole (biologici) in oncologia non hanno mostrato cambiamenti statisticamente significativi, rimanendo stabili a circa 30 all'anno.
• Approvazioni di Indicazioni Principali: Le approvazioni di indicazioni principali per piccole molecole in oncologia sono diminuite del 27% (da 11,3 a 8,3 all'anno; $R^2 = .70, p < 0.002$), mentre le approvazioni per grandi molecole sono aumentate del 32%.
• Status di Malattia Rara: Si è registrato un calo statisticamente significativo del 14% nella proporzione di studi oncologici su malattie rare post-IRA ($p < 0.001$).
• Ematologia: In contrasto con l'oncologia, lo studio ha osservato un aumento statisticamente significativo degli studi secondari in ematologia (aumento superiore al 200%), sebbene questo sia cresciuto da una base pre-IRA bassa di 1,5 studi all'anno. Nessun altro gruppo di malattie ha mostrato cambiamenti statisticamente significativi.

Significato e Affermazioni
Gli autori affermano che questi risultati dimostrano che l'IRA ha creato sostanziali disincentivi per lo sviluppo farmaceutico in fase avanzata, in particolare per le terapie a base di piccole molecole in oncologia e per le indicazioni di malattie rare. Lo studio sostiene che la credenza nella resilienza della R&S in fase avanzata possa essere un esempio della "fallacia dei costi irrecuperabili" (sunk-cost fallacy), dove si assume un investimento continuo nonostante le probabilità di rendimento alterate.

Il documento conclude che l'IRA impatta manifestamente negativamente sull'accesso dei pazienti ai nuovi medicinali, specialmente per coloro che necessitano di cure per tumori metastatici in fase avanzata. Gli autori affermano che gli spostamenti osservati nel pipeline di R&S dovrebbero spingere i regolatori a riesaminare le conseguenze non intenzionali della legge. Essi notano che, sebbene l'"Orphan Cures Act" (approvato nel 2025) tenti di esentare determinati farmaci per malattie rare dalle negoziazioni dei prezzi, un eventuale abrogazione potrebbe aggravare ulteriormente il calo nella ricerca oncologica in fase avanzata per le malattie rare. Lo studio invita a soluzioni politiche ponderate per affrontare questi rischi economici per gli sviluppatori di farmaci e i conseguenti cali nella disponibilità di trattamenti.

Nota: Lo studio riconosce le limitazioni, inclusa la potenziale distorsione al ribasso nel conteggio degli studi secondari dovuta al ritardo temporale tra l'approvazione principale e l'avvio dello studio secondario, e la possibilità che la data di indicizzazione del 2022 possa sottostimare l'impatto completo della legislazione introdotta alla fine del 2021.