Simpatico: accurate and ultra-fast virtual drug screening with atomic embeddings

Simpatico 는 원자 수준의 임베딩과 최근접 이웃 검색을 활용하여 단백질 - 리간드 결합 예측에서 최첨단 정확도를 달성하는 오픈소스 초고속 가상 스크리닝 도구로, 3D 포즈 추정이 필요하지 않으면서도 속도와 정밀도 측면에서 기존 도킹 방법 및 기존 임베딩 기반 방법 모두를 크게 능가합니다.

핵심

당신은 특정하고 복잡한 문 (질병을 유발하는 단백질) 을 열기 위한 완벽한 열쇠를 찾으려는 형사라고 상상해 보세요. 신약 개발 세계에서는 이 '열쇠'가 작은 분자이며, 거대한 창고에는 수십억 개의 잠재적 열쇠들이 존재합니다.

옛날 방식: 느린 자물쇠공
전통적으로 과학자들은 '분자 도킹 (molecular docking)'이라는 방법을 사용했습니다. 이는 자물쇠공을 고용하여 문에 대해 한 번에 하나씩 모든 열쇠를 시도하는 것과 같습니다. 그들은 물리적으로 맞음새를 테스트하고, 얼마나 잘 돌아가는지 측정하며, 그 결과를 기록합니다. 정확하긴 하지만, 이 방식은 극도로 느립니다. 열쇠가 10 억 개라면 하나씩 시도하는 데는 영원히 걸립니다. 이는 현대적인 신약 개발에는 너무 느립니다.

중간 방식: '요약 요약' 접근법
최근 '임베딩 - 검색 (embedding-retrieval)'이라는 새로운 방법 (DrugCLIP 이라는 도구와 유사) 이 속도를 높이기 위해 시도되었습니다. 열쇠를 하나씩 테스트하는 대신, 이 방법은 모든 열쇠와 모든 문에 대해 '요약 신분증 카드'를 만들었습니다. 거대한 디지털 파일 캐비닛에서 서로 어울리는 열쇠와 문을 그룹화하도록 학습했습니다. 매칭을 찾기 위해 단순히 가장 가까운 신분증 카드를 찾으면 되었습니다.

그러나 이 방법에는 결함이 있었습니다. 그것은 전체 문과 전체 열쇠를 단 하나의 신분증 카드에 압축해 버렸습니다. 마치 복잡한 다실 (多室) 주택을 한 문장으로 설명하는 것과 같습니다. 만약 열쇠가 뒷문이 아닌 앞문에만 맞다면, 요약 신분증 카드는 그 뉘앙스를 포착하지 못했습니다. 이는 어느 부분이 어떻게 맞는지와 관련된 중요한 세부 사항을 잃어버렸습니다.

새로운 방식: 심파티코 (원자 매칭 중개자)
이 논문은 심파티코 (Simpatico) 라는 새로운 도구를 소개합니다. 전체 열쇠나 전체 문에 대한 하나의 요약 신분증 카드를 만드는 대신, 심파티코는 열쇠와 문 내부에 있는 각각의 원자 (작은 구성 요소) 마다 고유한 신분증 카드를 생성합니다.

이렇게 생각해보세요:

• 문: 전체 집용 하나의 신분증 카드 대신, 심파티코는 앞문 손잡이, 뒷창문, 그리고 옆대문에 대한 구체적인 신분증 카드를 만듭니다.
• 열쇠: 열쇠에 대해서도 마찬가지로, 표면의 모든 작은 돌기와 홈에 대한 신분증 카드를 만듭니다.

작동 원리
심파티코는 열쇠의 특정 돌기가 문의 특정 홈과 보통 접촉한다면, 그들의 신분증 카드가 디지털 파일 캐비닛에서 '최고의 친구'가 되어야 한다는 것을 학습합니다.

과학자들이 약물을 찾을 때:

1. 그들은 '문 (단백질)'을 취하여 특정 부분 (약물이 들어맞는 주머니) 에 대한 신분증 카드를 살펴봅니다.
2. 그들은 파일 캐비닛에 묻습니다: "우리의 수십억 개 열쇠 창고 중 이 특정 문 부분과 '최고의 친구' 관계인 부분들을 가진 열쇠는 무엇입니까?"
3. 시스템은 즉시 일치하는 원자들을 찾습니다.
4. 간단한 수학 단계가 이러한 일치를 합산하여 전체 열쇠에 점수를 부여합니다.

왜 이것이 게임 체인저인가

• 속도: 전체 열쇠를 테스트하는 대신 일치하는 부분을 찾기 때문에, 이전 방법들보다 수백만 배나 훨씬 빠릅니다. 이전 방법들이 수천 개를 확인하는 동안 수십억 개의 옵션을 스캔할 수 있습니다.
• 정확도: 상대적으로 작은 데이터셋 (약 15,000 개의 예시) 으로 훈련되었고 열쇠의 3 차원 형태를 미리 추측할 필요가 없었음에도 불구하고, 기존의 '요약' 방법들보다 올바른 매칭을 찾는 데 더 정확하며 복잡한 물리 기반 시뮬레이션보다도 더 뛰어납니다.
• 오픈 소스: 제작자들은 도구, 코드, 데이터를 누구나 사용할 수 있도록 무료로 공개했습니다.

간단히 말해, 심파티코는 열쇠가 문에 맞는지 단순히 추측하는 것이 아니라, 열쇠의 작은 돌기들이 문의 작은 홈들과 일치하는지 확인합니다. 그렇게 빠르고 정확하게 수행하여 해당 분야의 기존 최선 방법들을 능가합니다.

기술 요약

기술 요약: Simpatico

문제 정의
가상 스크리닝은 신약 개발의 초기 단계에서 중요한 역할을 하며, 방대한 양의 소분자 라이브러리를 in-silico로 평가하여 치료 단백질 표적에 결합하는 분자를 식별하는 과정을 포함합니다. 주류 접근법인 분자 도킹은 모든 단백질 - 분자 쌍마다 별도의 계산적으로 비용이 많이 드는 계산을 필요로 합니다. 이로 인해 수십억 개의 화합물을 포함하는 현대의 화합물 라이브러리에서는 도킹이 지나치게 느려 실용성이 떨어집니다. 최근 임베딩 - 검색 패러다임 (예: DrugCLIP) 은 단백질과 리간드를 공유 임베딩 공간에 매핑하여 최근접 이웃 검색을 수행함으로써 이 병목 현상을 해결하려 시도했으나, 다음과 같은 중대한 한계를 안고 있습니다: 각 전체 단백질과 각 전체 리간드를 단일 임베딩 벡터로 축소한다는 점입니다. 이러한 "정보 병목 현상"은 분자의 특정 어떤 부분이 결합에 관여하는지 구분할 수 없으므로, 부분적 또는 대안적 결합 적합성을 표현하는 모델의 능력을 제한합니다.

방법론
저자들은 단일 벡터 표현의 한계를 극복하도록 설계된 임베딩 - 검색 기반 가상 스크리닝 도구인 Simpatico를 제시합니다. 분자당 하나의 임베딩을 생성하는 대신, Simpatico 는 단백질 포켓 또는 리간드 내의 각 원자마다 고유한 임베딩을 생성합니다.

• 학습 목표: 모델은 CLIP 스타일의 대비적 목적 함수를 활용합니다. 상호작용이 알려진 단백질 - 리간드 원자 쌍이 임베딩 공간 내에서 서로 가까이 위치하도록 원자 임베딩을 학습시킵니다.
• 스크리닝 과정: 단백질 표적을 스크리닝하기 위해, 시스템은 사전 계산된 소분자의 원자 임베딩이 포함된 벡터 데이터베이스에 대해 각 단백질 - 원자 임베딩을 쿼리로 사용합니다. 이는 라이브러리에서 가장 유사한 원자들을 반환합니다.
• 점수 매기기: 간단한 집계 단계를 통해 검색된 원자들을 포함하는 각 후보 분자에 최종 결합 점수를 부여합니다.
• 색인 효율성: 리간드당 하나의 벡터를 색인하는 기존 검색 방법과 달리, Simpatico 는 무거운 원자 (heavy atom) 당 하나의 벡터를 색인합니다. 결과적으로 쿼리 시간은 라이브러리 크기에 대해 선형 미만으로 증가하여 수십억 개의 화합물 규모로 확장성을 가능하게 합니다.

주요 기여

• 원자 수준 임베딩: 전역 분자 임베딩에서 원자 단위 임베딩으로의 전환을 통해 부분적 결합 적합성을 표현할 수 있게 되었습니다.
• 효율적인 검색 아키텍처: 원자 수준 쿼리를 위해 벡터 데이터베이스를 활용하여 선형 미만 쿼리 시간 증가를 달성하는 시스템입니다.
• 데이터 효율성: 이 모델은 PDBBind 데이터셋의 약 15,000 개의 단백질 - 리간드 복합체만으로 학습되어 높은 성능을 달성하며, 사전 학습이나 3D 리간드 포즈 추정이 필요하지 않습니다.

결과
어려운 데코이 벤치마크에서 Simpatico 는 최첨단 예측 정확도를 달성합니다. 구체적으로:

• 최근의 밀집 검색 (dense-retrieval) 방법보다 우수한 성능을 보입니다.
• 물리 기반 도킹 및 딥러닝 강화 도킹 방법의 정확도를 초과합니다.
• 확산 기반 도킹 방법과 경쟁력 있는 성능을 보입니다.
• 속도 측면에서 물리 기반 도킹, 딥러닝 강화 도킹, 확산 기반 도킹보다 수 배에서 수 천 배 빠르게 실행됩니다.

의의
이 논문은 Simpatico 를 가상 스크리닝의 확장성과 정확성 간의 트레이드오프에 대한 해결책으로 제시합니다. 단일 벡터 표현의 정보 병목 현상에서 벗어나함으로써, 계산 집약적인 도킹 방법과 경쟁하거나 능가하는 정확도로 수십억 개의 화합물 라이브러리를 신속하게 스크리닝할 수 있게 합니다. 이 도구는 오픈 소스 소프트웨어로 출시되었으며, 코드, 가중치, 데이터가 커뮤니티에 공개되어 있습니다.