Genetic similarity among 178 disease phenotypes predicts therapeutic and side effects for 1,711 drugs

본 연구는 178 가지 질병 간의 유전적 유사성을 정량화하는 유전자 비특이적 방법이 1,711 가지 약물의 새로운 치료 용법과 부작용을 성공적으로 예측할 수 있음을 보여주며, 이는 특정 인과 유전자나 표적을 식별할 필요성을 우회하는 신약 개발을 위한 새로운 경로를 제시한다.

핵심

인간 건강 정보의 거대한 도서관을 상상해 보세요. 이 도서관 안에서는 모든 질병이 수천 개의 작은 DNA 단서로 구성된 '유전적 지문'을 가지고 있습니다. 오랫동안 과학자들은 약물의 표적과 특정 질병의 지문 사이의 단일하고 완벽한 일치점을 찾아 새로운 약물을 개발하려 했습니다. 하지만 이는 마치 건초더미에서 바늘을 찾는 것과 같으며, 종종 그 바늘은 숨겨져 있거나 아예 존재하지 않습니다.

이 논문은 도서관을 바라보는 다른 방식을 제안합니다. 단일한 완벽한 일치를 찾기보다는, 저자들은 다음과 같이 질문합니다: "겉보기에는 완전히 다르게 보일지라도, 어떤 질병들이 유전적으로 서로 유사할까요?"

간단한 비유를 사용하여 이 연구의 내용을 요약하면 다음과 같습니다:

1. 핵심 아이디어: '유전적 사촌' 이론

질병을 사람으로 생각하세요. 어떤 질병들은 명백한 친척 관계입니다 (예: 심장마비와 고혈압은 둘 다 심장에 영향을 미칩니다). 하지만 이 연구는 '유전적 사촌'을 찾았습니다. 서로 다른 동네 (다른 신체 계통) 에 살지만 같은 가족 DNA 를 공유하는 질병들 말입니다.

연구자들은 질병 A 와 질병 B 가 유전적 사촌이라면, 질병 A 에 효과적인 약물이 질병 B 에도 효과가 있을 것이라고 가정했습니다. 비록 이전에는 둘이 관련이 있다는 사실을 아무도 몰랐더라도 말입니다.

2. 방법론: 다섯 가지 다른 '자'

두 질병이 얼마나 유사한지 측정하기 위해, 팀은 단 하나의 자만 사용하지 않고 다섯 가지 다른 측정 도구를 만들었습니다.

• 도구 1 & 2: 전체 게놈의 큰 그림을 봅니다 (두 사람의 전체적인 키와 체격을 비교하는 것과 같습니다).
• 도구 3 & 4: 특정 유전자와 다양한 조직에서 어떻게 켜지거나 꺼지는지를 봅니다 (특정 취미나 기술을 비교하는 것과 같습니다).
• 도구 5: 분자적 이웃에서 유전자와 질병이 어떻게 겹치는지 살펴봅니다.

이 도구들을 사용하여 178 가지의 서로 다른 질병을 비교했습니다.

3. 발견: 유사성이 성공을 예측하다

그들은 1,711 가지의 일반적인 약물 목록을 통해 그들의 이론을 검증했습니다. 질문은 다음과 같았습니다: "유전적으로 유사한 질병들이 실제로 동일한 약물을 공유할까요?"

답변은 압도적인 '예'였습니다.

• '적응증' 테스트: 약물이 질병 A 를 치료하고, 질병 B 가 질병 A 와 유전적으로 유사하다면, 그 약물이 질병 B 도 치료할 가능성이 더 높습니다.
• '부작용' 테스트: 약물이 질병 A 에서 부작용을 일으키고, 질병 B 가 유전적으로 유사하다면, 그 약물이 질병 B 에서도 동일한 부작용을 일으킬 가능성이 더 높습니다.

4. '마법' 예측 모델

저자들은 다섯 가지 측정 도구를 모두 결합한 컴퓨터 모델 (예측기) 을 구축했습니다. 그리고 이 모델을 사용하여 약물의 새로운 용도를 추측했습니다.

• 새로운 치료제: 모델이 예측 점수를 높게 (확률 > 0.1) 매긴 약물 - 질병 쌍은 무작위 추측에 비해 임상 시험에서 성공하고 규제 당국의 승인을 받을 가능성이 두 배 더 높았습니다.
• 부작용: 모델이 높은 점수 (확률 > 0.2) 로 부작용을 예측했을 때, 그것이 실제 부작용일 가능성은 1.4 배 더 높았습니다.

5. '양면 동전'의 놀라운 발견

가장 흥미로운 발견 중 하나는 모델이 양방향으로 작동한다는 것입니다.

• 새로운 치료법을 찾기 위해 훈련된 모델은 놀랍게도 부작용을 예측하는 데도 뛰어났습니다.
• 부작용을 찾기 위해 훈련된 모델은 놀랍게도 새로운 치료법을 예측하는 데도 뛰어났습니다.

비유: 약물이 열쇠라고 상상해 보세요. 그 열쇠가 여는 '자물쇠'는 치료하는 질병입니다. 하지만 때로는 그 같은 열쇠가 집 안의 다른 자물쇠를 우연히 잠가서 부작용을 일으키기도 합니다. 이 연구는 '치료된' 자물쇠와 '잠긴' 자물쇠의 유전적 설계도가 종종 매우 유사하여, 하나를 알면 다른 하나를 추측할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

6. 논문에서 제시한 실제 사례

논문은 이 방식이 어떻게 작동하는지 두 가지 구체적인 예를 제시합니다:

• 날트렉손 (알코올 중독 치료제) $\rightarrow$ 과민성 대장 증후군 (IBS): 날트렉손은 알코올 중독을 치료합니다. 모델은 이것이 과민성 대장 증후군 (IBS) 에도 도움이 될 수 있다고 예측했습니다. 왜냐하면 이 특정 맥락에서 IBS 는 알코올 중독과 유전적으로 유사하기 때문입니다. 장과 뇌의 오피오이드 수용체의 생물학은 서로 다른 신체 부위처럼 보임에도 불구하고 연결되어 있습니다.
• 아나스트로졸 (유방암 치료제) $\rightarrow$ 흡수 장애: 아나스트로졸은 에스트로겐 수치를 낮춥니다. 모델은 이것이 '흡수 장애 증후군' (영양소 흡수 곤란) 을 유발할 수 있다고 예측했습니다. 왜냐하면 약물의 알려진 부작용 (골다공증, 정맥 염증) 이 장이 영양소를 흡수하는 방식과 유전적 연결을 공유하기 때문입니다.

이것이 의미하는 바 (논문에 따르면)

저자들은 이 방법이 **유전자 무관적 (gene-agnostic)**이라고 강조합니다.这意味着, 질병을 치료할 약물을 찾기 위해 정확히 어떤 유전자가 질병을 일으키는지 알 필요가 없다는 뜻입니다. 단지 질병 A 와 질병 B 가 유전적인 '분위기'를 공유한다는 사실만 알면 됩니다.

언급된 중요한 한계점:

• 논문은 이 방식이 모든 약물에 적용되는 것은 아니라고 인정합니다. 일부 약물은 근본적인 유전적 원인을 고치는 것이 아니라 증상 (예: 두통을 위한 진통제) 을 치료하기 때문에, 이 방식은 이러한 약물들을 놓칠 수 있습니다.
• 데이터는 완벽하지 않습니다. 일부 질병은 다른 질병들보다 더 많은 유전 데이터를 가지고 있어, 특정 상태에 대해서는 '자'의 정확도가 떨어질 수 있습니다.

요약하자면:
이 논문은 질병의 유전적 '가계도'를 살펴봄으로써, 어떤 약물이 새로운 질병에 효과적일지, 그리고 어떤 약물이 새로운 부작용을 일으킬지 예측할 수 있음을 보여줍니다. 이는 마치 두 집이 겉모습은 다르게 보이지만, 같은 설계도로 지어졌기 때문에 같은 수리공 (약물) 이 두 집 모두를 고칠 수 있다는 사실을 깨닫는 것과 같습니다.

기술 요약

"178 가지 질병 표현형 간의 유전적 유사성이 1,711 가지 약물의 치료 효과 및 부작용을 예측한다"는 프리프린트의 상세한 기술적 요약은 다음과 같습니다.

1. 문제 제기

인간 유전학 (GWAS 를 통한) 은 약물 표적 식별에 유망한 가능성을 보여주었지만, 유전적 변이를 특정 인과 유전자와 연결하는 어려움으로 인해 임상 적용이 방해받고 있습니다. 전통적인 접근법은 전장 유전체 연관 분석 (GWAS) 에서 유의한 로커스와 그 인과 유전자를 식별하는 데 의존하기 때문에, 상당량의 유전적 데이터를 폐기하는 경향이 있습니다. 또한, 기존 방법들은 약물 재창출, 특히 표현형적으로 관련 없어 보이는 질병의 경우, 유전적 변이가 여러 형질에 영향을 미치는 현상인**다면성 (pleiotropy)을 최대한 활용하지 못합니다. 특정 인과 유전자를 사전에 식별하지 않고도 광범위한 유전 데이터 스펙트럼을 활용하여 새로운 약물 - 질병 연결 (치료 적응증 및 부작용 모두) 을 예측할 수 있는유전자 무관 (gene-agnostic)**한 방법이 필요합니다.

2. 방법론

저자들은 질병 쌍 간의유전적 유사성을 정량화하고 이 지표를 사용하여 약물 - 질병 연관성을 예측하는 프레임워크를 개발했습니다.

A. 데이터 수집 및 정리

• 질병: 178 가지 고유한 질병 표현형.
• 약물: 1,711 가지 일반적인 약물.
• 표현형 통제: 임상적 유사성에서 유전적 신호를 분리하기 위해, 저자들은 질병 주석 (ICD10, UK HRCS) 과ClinGraph(임상 지식 그래프) 를 사용하여 표현형 유사성 임베딩을 계산했습니다. 특정 분석에서 높은 표현형 유사성을 가진 쌍은 제외되어, 모델이 임상적 중첩이 아닌 유전적 중첩에 의존하도록 보장했습니다.

B. 다섯 가지 유전적 유사성 지표
본 연구는 유전적 구조의 서로 다른 계층을 포착하기 위해 다섯 가지 고유한 지표를 구축했습니다:

1. LDSC 기반: LD 점수 회귀 (GWAS Atlas) 를 사용한 전장 유전체 유전 상관.
2. MAGMA 기반: GWAS 신호 (GWAS Atlas) 에서 집계된 유전자 수준 연관성 p-값.
3. S-MultiXcan 기반: 44 개 조직에 걸친 유전적으로 예측된 유전자 발현에 기반한 유전자 조절 프로파일 (PhenomeXcan).
4. L2G 기반: GWAS 로커스에서의 인과 유전자 확률에 대한 머신러닝 기반 확률 (Open Targets).
5. COLOC 기반: 분자 QTL (eQTL, pQTL, sQTL) 과의 GWAS 로커스 공동 위치 (Open Targets).

C. 예측 모델링

• 접근법: 모든 다섯 가지 유전적 유사성 지표를 통합하기 위해베이지안 로지스틱 회귀 모델이 개발되었습니다. 이를 통해 특정 지표 - 질병 쌍에 대한 데이터가 누락된 경우에도 예측이 가능합니다.
• 입력: 주어진 약물 - 질병 쌍에 대해, 모델은 후보 질병과 약물의알려진적응증 (또는 알려진 부작용) 간의 최대 유전적 유사성을 계산합니다.
• 학습: 모델은 알려진 약물 - 질병 쌍을 기반으로 학습되었습니다. 특히, 저자들은 모든 쌍을 사용한 모델과표현형적으로 서로 다른쌍으로 제한된 별도의 모델을 학습하여 임상적 공발생과 무관하게 유전적 유사성의 유용성을 입증했습니다.
• 검증: 예측은 다음에 대해 검증되었습니다:
  • 임상 시험 진행 데이터 (1 상부터 승인까지).
  • 독립적인 부작용 데이터베이스 (SIDER, offSIDES).
  • 무작위 기회에 대한 유의성을 평가하기 위한 순열 테스트.

3. 주요 기여

• 유전자 무관 프레임워크: 본 연구는 특정 인과 유전자를 식별할 필요성을 우회하고 대신 집합적 유전적 유사성을 활용하는 방법을 제안합니다.
• 전 표현형 규모: 178 가지 질병과 1,711 가지 약물을 평가하여 잠재적 약물 - 질병 연결에 대한 포괄적인 지도를 제공합니다.
• 유전과 표현형의 분리: 표현형 유사성을 엄격하게 층화함으로써, 저자들은 유전적 유사성이 명백한 임상적 특징을 공유하지 않는 질병에서도 예측력을 제공함을 입증했습니다.
• 양방향 예측: 본 연구는 유전적 유사성이치료 적응증(재창출) 과부작용을 모두 예측할 수 있음을 보여주며, 특히 이 두 영역이 공통된 유전적 기반을 공유함을 주목했습니다.

4. 주요 결과

• 유전적 유사성과 약물 공유의 상관관계: 표현형 유사성과 신체 계통을 통제한 후에도, 유전적 유사성 점수가 높은 질병은 (적응증과 부작용 모두에서) 훨씬 더 많은 약물을 공유합니다.
• 적응증 예측력:
  • 모델은 홀드아웃 데이터 (모든 쌍) 에서AUROC 0.747을 달성했으며, 표현형적으로 서로 다른 쌍으로 제한될 경우0.559를 달성했습니다.
  • 임상 시험 성공: 예측 확률이 0.1 초과인 약물 - 질병 쌍은 예측 확률이 낮은 쌍에 비해 1 상 임상 시험에서 규제 승인까지 진행될 가능성이2.03 배높았습니다.
• 부작용 예측력:
  • 부작용 모델은 표현형적으로 서로 다른 쌍에서AUROC 0.548을 달성했습니다.
  • 확률이 0.2 초과인 예측은 SIDER 를 기준으로 검증된 실제 부작용과 일치할 가능성이1.42 배높았습니다.
• 공통된 유전적 기반 (교차 예측):
  • 적응증 모델은 무작위 기회보다 실제 부작용을 더 잘 예측할 수 있었습니다 (AUROC = 0.525, p < 0.001).
  • 부작용 모델은 무작위 기회보다 실제 적응증을 더 잘 예측할 수 있었습니다 (AUROC = 0.542, p < 0.001).
  • 이는 약물의 효능을 이끄는 생물학적 경로가 종종 독성을 유발하는 경로와 겹친다는 것을 시사합니다.
• 사례 연구:
  • IBS 를 위한 날트렉손: 알코올 중독과의 유전적 유사성에 기반하여 예측됨 (확률 0.283). IBS 표적에 대한 직접적인 GWAS 히트가 없었음에도 불구하고 (GI tract 의 오피오이드 수용체와 같은) 생물학적 근거에 의해 지지되었습니다.
  • 말흡수 장애를 위한 아나스트로졸: 골다공증/정맥염과의 유사성에 기반하여 예측됨 (확률 0.61). 장에 영향을 미치는 에스트로겐 신호 전달 경로를 통해 연결되었습니다.

5. 중요성 및 함의

• 가속화된 약물 발견: 이 방법은 전장 유전체 유의성 GWAS 히트나 인과 유전자 식별에만 의존하는 접근법에서 놓칠 수 있는 재창출 후보를 식별합니다. 이는 특정 약물 표적에서 GWAS 신호가 약하거나 결여된 질병에 특히 유용합니다.
• 안전성 프로파일링: 알려진 부작용과의 유전적 유사성에서 부작용을 예측할 수 있는 능력은 안전성 평가를 위한 선제적 도구를 제공하여, 임상 시험 탈락을 줄일 수 있습니다.
• 기작적 통찰: 적응증과 부작용이 공통된 유전적 기반을 공유한다는 발견은, 약물 효능과 독성이 공유된다면성 경로를 통해 구동되는 동전의 양면임을 시사합니다.
• 검증 자원: 저자들은 수천 개의 약물 - 질병 쌍에 대한 예측 확률의 공개 저장소를 제공하여, 실험적 검증을 위한 우선순위 설정 자원으로 활용됩니다.

지적된 한계: 본 연구는 증상 완화 치료가 유전적 연관성으로 포착되지 않을 수 있음을 인정하며, 다양한 유전 데이터베이스 간의 데이터 불완전성, 그리고 유사성 추정치의 신뢰도에 영향을 미치는 GWAS 연구의 다양한 표본 크기를 지적합니다. 그러나 표현형 유사성에 대한 엄격한 통제는 식별된 유전적 신호의 타당성을 강화합니다.