PhagePickr: A bacteria-centric computational tool for designing resistance-aware phage cocktails
يُعد PhagePickr مساراً حوسبياً مبتكراً يرتكز على البكتيريا، يقوم بتصميم كوكتيلات من العاثيات (phages) مراعية للمقاومة عبر اختيار العاثيات بناءً على تشابه مستقبلات السطح البكتيري والتنوع الجينومي لتقليل خطر تطور مقاومة المضيف.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
على مدى عقود، اعتمد العالم الطبي على المضادات الحيوية لمحاربة العدوى البكتيرية، لكن البكتيريا تعلمت كيف تخدع هذه الأدوية، فتطورت إلى "بكتيريا خارقة" لم تعد تستجيب للعلاج. وقد خلق هذه المقاومة المتزايدة حاجة ماسة لطرق جديدة لقتل البكتيريا الضارة. أحد البدائل الواعدة هو العلاج بالعاثيات (phage therapy)، والذي يستخدم فيروسات تسمى "العاثيات" (bacteriophages) تصطاد وتدمر البكتيريا بشكل طبيعي. ومع ذلك، تماماً كما يمكن للبكتيريا أن تطور مقاومة للمضادات الحيوية، يمكنها أيضاً تطوير دفاعات ضد هذه الفيروسات. فعندما تغير البكتيريا سطحها لمنع الفيروس، لا يعود بإمكان ذلك الفيروس المحدد إصابتها، مما يجعل العلاج عديم الفائدة. ويتمثل التحدي الذي يواجه العلماء في تصميم علاج يبقى دائماً متقدماً بخطوة، لمنع البكتيريا من بناء جدار يوقف الهجوم.
ولحل هذه المشكلة، طور الباحثان أليساندرو أونيتو وكينيتشي و. أوكاموتو أداة حاسوبية جديدة تسمى "PhagePickr". وبدلاً من محاولة التخمين حول أي الفيروسات قد تنجح، تستخدم هذه الأداة استراتيجية تعتمد على "الأبواب" المحددة التي تستخدمها البكتيريا للسماح للفيروسات بالدخول. تمتلك البكتيريا بروتينات على أسطحها تعمل كمستقبلات، أو نقاط دخول، للفيروسات. فإذا استطاع الفيروس التعرف على هذه المستقبلات والارتباط بها، يمكنه إصابة الخلية. وقد أدرك الباحثون أنه إذا تمكنوا من إيجاد بكتيريا تمتلك أبواباً سطحية مشابهة جداً للبكتيريا الخطيرة التي يريدون علاجها، فقد يجدون فيروسات متكيفة بالفعل مع تلك الأبواب. ومن خلال اختيار مزيج من الفيروسات المختلفة جينياً عن بعضها البعض ولكنها جميعاً قادرة على استهداف نقاط دخول متشابهة، تهدف الأداة إلى إنشاء "كوكتيل" يصعب على البكتيريا مقاومته كثيراً. فإذا حاولت البكتيريا تغيير باب واحد للهروب من فيروس ما، فقد تظل عرضة للفيروسات الأخرى في المزيج، والتي تستخدم استراتيجيات مختلفة للدخول.
اختبر الفريق برنامجهم الجديد على مجموعة من البكتيريا سيئة السمعة والمقاومة للأدوية والمعروفة باسم مسببات الأمراض "ESKAPE"، والتي تشمل أنواعاً مثل Staphylococcus aureus و Pseudomonas aeruginosa، بالإضافة إلى نوعين آخرين أقل دراسة. عمل البرنامج الحاسوبي أولاً من خلال فحص البروتينات السطحية للبكتيريا المستهدفة، ثم البحث في قاعدة بيانات لإيجادة أنواع بكتيرية أخرى تشترك في مجموعة مشابهة جداً من هذه البروتينات. وبمجرد تحديد هؤلاء "الجيران"، بحثت الأداة في الفيروسات المعروفة بقدرتها على إصابة هؤلاء الجيران. ثم اختارت أكثر أزواج الفيروسات تنوعاً من الناحية الجينية من كل مجموعة لضمان أن يكون المزيج النهائي متنوعاً قدر الإمكان. وقد سمح هذا النهج للأداة باقتراح علاجات تتضمن ليس فقط الفيروسات المعروفة بإصابة الهدف مباشرة، بل أيضاً فيروسات من أنواع بكتيرية ذات صلة قد تكون فعالة بسبب ميزاتها السطحية المشتركة.
أظهرت النتائج أن "PhagePickr" يمكنه بنجاح توليد هذه الكوكتيلات الفيروسية لجميع البكتيريا التي تم اختبارها. وبالنسبة للبكتيريا المعروفة بمقاومتها للأدوية، وجدت الأداة غالباً فيروسات أثبتت الدراسات الأخرى فعاليتها بالفعل، مما يؤكد نجاح الطريقة. أما بالنسبة للأنواع الأقل دراسة، فقد اقترحت الأداة مرشحين جدد، بما في ذلك فيروسات من عائلات بكتيرية بعيدة تشترك في السمات السطحية اللازمة. وفي بعض الحالات، اقترحت الأداة فيروسات معروفة بأنها "محللة" (lytic)، مما يعني أنها تفجر وتقتل البكتيريا فوراً، بينما حددت في حالات أخرى فيروسات قد تحتاج إلى مزيد من الدراسة لتأكيد سلوكها. وأشار الباحثون إلى أنه بينما يمكن للحاسوب بناء هذه القوائم من المرشحين المحتملين، فإن القدرة الفعلية لهذه الفيروسات على علاج العدوى في مريض حي لم تُختبر بعد. الأداة مصممة لتكون نقطة انطلاق، حيث تقدم قائمة مختصرة من أكثر الفيروسات واعدة للاختبار في المختبر.
كانت إحدى النتائج الرئيسية هي أن الأداة يمكنها التعامل مع البكتيريا التي لديها عدد قليل جداً من الفيروسات المعروفة من خلال النظر إلى أقرب أقربائها. فعلى سبيل المثال، عند تحليل بكتيريا يصعب دراستها، وجدت البرمجية نوعاً مجاوراً بعيداً جينياً ولكنه يشترك في نفس المستقبلات السطحية، مما سمح لها باقتراح فيروسات قد تنجح. ووجد الباحثون أيضاً أن الوقت الذي يستغرقه تشغيل البرنامج يعتمد بشكل أساسي على حجم الجينومات الفيروسية التي تتم مقارنتها، حيث تستغرق مجموعات البيانات الأكبر وقتاً أطول في المعالجة. ورغم قوة الأداة، يوضح المؤلفون بحذر أنها حالياً "مولد للفرضيات"؛ فهي تعتمد على جودة البيانات المتاحة في قواعد البيانات العامة، وإذا كانت المعلومات حول البروتينات السطحية للبكتيريا غير كاملة، فقد تكون الاقتراحات أقل دقة. ومع توفر المزيد من البيانات حول كيفية تفاعل البكتيريا والفيروسات، من المتوقع أن تصبح الأداة أكثر دقة.
في نهاية المطاف، يمثل "PhagePickr" تحولاً في كيفية تصميم العلماء للعلاجات الفيروسية. فبدلاً من الاعتماد على التجربة والخطأ أو البحث فقط عن التطابقات الأكثر وضوحاً، تستخدم هذه الأداة نهجاً منهجياً قائماً على البيانات لإيجاد الروابط الخفية بين البكتيريا والفيروسات. ومن خلال التركيز على السمات الفيزيائية المشتركة للبكتيريا بدلاً من مجرد شجرتها العائلية، فإنها تفتح نطاقاً أوسع من العلاجات المحتملة. ويأمل الباحثون أنه من خلال توفير طريقة مؤتمتة وواضحة لاختيار المرشحين الفيروسيين المتنوعين، يمكنهم المساعدة في تسريع اكتشاف علاجات جديدة يمكنها التفوق على الدفاعات المتطورة للبكتيريا المقاومة للأدوية. ويشير العمل إلى أنه مع توفر بيانات أفضل واختبار مستمر، يمكن لهذا النوع من التوجيه الحاسوبي أن يصبح جزءاً معيارياً في المعركة ضد البكتيريا الخارقة.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.