PhagePickr: A bacteria-centric computational tool for designing resistance-aware phage cocktails
PhagePickr is een nieuwe, bacterie-centrische computationele pijplijn die resistentie-bewuste faagcocktails ontwerpt door fagen te selecteren op basis van de gelijkenis van bacteriële oppervlaktereceptoren en genomische diversiteit om het risico op de evolutie van gastheerresistentie te minimaliseren.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Decennialang heeft de medische wereld vertrouwd op antibiotica om bacteriële infecties te bestrijden, maar bacteriën hebben geleerd deze medicijnen te slim af te zijn door te evolueren tot superbugs die niet langer reageren op behandeling. Deze groeiende resistentie heeft een wanhopige behoefte gecreëerd aan nieuwe manieren om schadelijke bacteriën te doden. Een veelbelovend alternatief is fagentherapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van virussen genaamd bacteriofagen die van nature bacteriën opzoeken en vernietigen. Echter, net zoals bacteriën resistentie kunnen ontwikkelen tegen antibiotica, kunnen ze ook verdedigingsmechanismen ontwikkelen tegen deze virussen. Wanneer een bacterie haar oppervlak verandert om een virus te blokkeren, kan dat specifieke virus haar niet meer infecteren, waardoor de behandeling nutteloos wordt. De uitdaging voor wetenschappers is om een behandeling te ontwerpen die altijd een stap voor blijft, om te voorkomen dat de bacteriën een muur bouwen die de aanval stopt.
Om dit op te lossen, hebben onderzoekers Alessandro Oneto en Kenichi W. Okamoto een nieuwe computertool ontwikkeld genaamd PhagePickr. In plaats van te proberen te raden welke virussen zouden werken, gebruikt deze tool een strategie die gebaseerd is op de specifieke "deuren" die bacteriën gebruiken om virussen binnen te laten. Bacteriën hebben eiwitten op hun oppervlak die fungeren als receptoren, of toegangspunten, voor virussen. Als een virus deze receptoren kan herkennen en eraan kan binden, kan het de cel infecteren. De onderzoekers realiseerden zich dat als ze bacteriën konden vinden die zeer vergelijkbare oppervlakte-deuren hebben als de gevaarlijke bacteriën die ze willen behandelen, ze mogelijk virussen zouden vinden die al aangepast zijn aan die deuren. Door een mix van virussen te selecteren die genetisch zeer verschillend van elkaar zijn, maar allemaal in staat zijn om soortgelijke toegangspunten te targeten, heeft de tool als doel een cocktail te creëren die veel moeilijker voor bacteriën is om te weerstaan. Als een bacterie probeert één deur te veranderen om één virus te ontvluchten, kan zij mogelijk nog steeds kwetsbaar zijn voor de anderen in de mix, die verschillende strategieën gebruiken om naar binnen te komen.
Het team testte hun nieuwe software op een groep beruchte, drug-resistente bacteriën bekend als de ESKAPE-pathogenen, die soorten bevatten zoals Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa, evenals twee minder bestudeerde soorten. Het computerprogramma werkte door eerst naar de oppervlakte-eiwitten van de doelbacteriën te kijken en vervolgens een database te doorzoeken om andere bacteriesoorten te vinden die een zeer vergelijkbaar pakket aan deze eiwitten deelden. Zodra het deze "buren" had geïdentificeerd, zocht de tool naar de virussen die bekend staan om het infecteren van die buren. Het selecteerde vervolgens de meest genetisch diverse paren virussen uit elke groep om te waarborgen dat de uiteindelijke mix zo gevarieerd mogelijk was. Deze aanpak stelde de tool in staat om behandelingen voor te stellen die niet alleen virussen bevatten die de doelbacterie direct infecteren, maar ook virussen van verwante soorten die effectief kunnen zijn vanwege hun gedeelde oppervlaktekenmerken.
De resultaten lieten zien dat PhagePickr deze virale cocktails succesvol kon genereren voor alle geteste bacteriën. Voor de bekende drug-resistente bacteriën vond de tool vaak virussen die in andere studies al als effectief waren aangetoond, wat bevestigt dat de methode werkt. Voor de minder bestudeerde soorten stelde de tool nieuwe kandidaten voor, inclusie de virussen uit verre bacteriefamilies die de noodzakelijke oppervlaktekenmerken deelden. In sommige gevallen suggereerde de tool virussen die bekend stonden als lytisch, wat betekent dat ze de bacteriën onmiddellijk laten barsten en doden, terwijl de tool in andere gevallen virussen identificeerde die mogelijk verder onderzoek vereisen om hun gedrag te bevestigen. De onderzoekers merkten op dat hoewel de computer deze lijsten met potentiële kandidaten kon samenstellen, de werkelijke bekwaamheid van deze virussen om een infectie in een levende patiënt te genezen, nog niet is getest. De tool is ontworpen als een startpunt, dat een shortlist biedt van de meest veelbelovende virussen voor wetenschappers om in een laboratorium te testen.
Een van de belangrijkste bevindingen was dat de tool kon omgaan met bacteriën met zeer weinig bekende virussen door naar hun dichtstbijzijnde verwanten te kijken. Bijvoorbeeld, bij het analyseren van een moeilijk te bestuderen bacterie, vond de software een buursoort die genetisch ver verwijderd was maar dezelfde oppervlaktereceptoren deelde, waardoor het virussen kon voorstellen die mogelijk zouden werken. De onderzoekers ontdekten ook dat de tijd die nodig was om het programma uit te voeren vooral afhing van de grootte van de virale genomen die werden vergeleken, waarbij grotere datasets langer nodig hadden om te worden verwerkt. Hoewel de tool krachtig is, wijzen de auteurs er voorzichtig op dat het momenteel een hypothesegenerator is. Het vertrouwt op de kwaliteit van de gegevens die beschikbaar zijn in publieke databases, en als de informatie over bacteriële oppervlakte-eiwitten incompleet is, kunnen de suggesties minder precies zijn. Naarmate er meer gegevens beschikbaar komen over hoe bacteriën en virussen met elkaar interageren, wordt verwacht dat de tool nog nauwkeuriger zal worden.
Uiteindelijk vertegenwoordigt PhagePickr een verschuiving in de manier waarop wetenschappers het ontwerp van virale therapieën benaderen. In plaats van te vertrouwen op trial-and-error of alleen te kijken naar de meest voor de hand liggende overeenkomsten, gebruikt deze tool een systematische, op data gebaseerde aanpak om verborgen connecties tussen bacteriën en virussen te vinden. Door te focussen op de gedeelde fysieke kenmerken van de bacteriën in plaats van alleen op hun stamboom, opent het een breder scala aan potentiële behandelingen. De onderzoekers hopen dat door een duidelijke, geautomatiseerde manier te bieden om diverse virale kandidaten te selecteren, zij kunnen helpen de ontdekking van nieuwe therapieën te versnellen die de evoluerende verdediging van drug-resistente bacteriën kunnen te slim af zijn. Het werk suggereert dat met betere gegevens en voortdurend testen, dit soort computationele begeleiding een standaard onderdeel kan worden van de strijd tegen superbugs.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.