Clonal memory in human embryonic stem cells biases fate potential during endoderm differentiation
من خلال دمج تتبع السلالة مع البيانات متعددة الأوميكس أحادية الخلية، تكشف هذه الدراسة أن حالات إمكانية الوصول إلى الكروماتين الموروثة في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية متعددة القدرات، وليس الإشارات الخارجية وحدها، هي التي تقود الذاكرة النسيلية التي تحيز قرارات المصير وتولد التباين أثناء التمايز الموجه إلى الأديم الباطن.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تبدأ الحياة بخلية واحدة تحمل القدرة على أن تصبح أي جزء من جسم الإنسان، من قلب ينبض إلى دماغ يفكر. ومع انقسام هذه الخلية، يجب على أحفادها اتخاذ سلسلة من الخيارات الحاسمة، لتقرير ما إذا كانت ستصبح جلداً، أو دماً، أو نسيجاً عصبياً. لقد أدرك العلماء منذ فترة طويلة أن هذه القرارات تُوجَّه بواسطة إشارات كيميائية من بيئة الخلية، تماماً مثل معلم يعطي تعليمات لفصل دراسي. ومع ذلك، ظل هناك لغز مستمر: لماذا تختار الخلايا التي تتلقى نفس التعليمات تماماً مسارات مختلفة؟ فحتى عند زراعتها في طبق محكوم بدقة مع مغذيات وإشارات كيميائية متطابقة، غالباً ما تنتج مجموعات الخلايا الجذعية مزيجاً فوضوياً من النتائج، حيث تتحول بعض الخلايا إلى النسيج المطلوب بينما تصبح خلايا أخرى نوعاً خاطئاً تماماً. وقد كان هذا عدم القدرة على التنبؤ عقبة رئيسية أمام الباحثين الذين يحاولون زراعة أنسجة محددة للعلاجات الطبية، لأنه يشير إلى أن شيئاً ما داخل الخلاات نفسها، وليس مجرد البيئة الخارجية، هو الذي يؤثر على مصيرها.
لقد كشف فريق من الباحثين الآن عن طبقة خفية من الذاكرة داخل الخلايا الجذعية الجنينية البشرية تساعد في تفسير هذا التباين. ومن خلال تتبع الخلايا الفردية وعائلاتها بمرور الوقت، اكتشفوا أن الخلايا تحمل سجلاً وراثياً لماضيها يوجه خياراتها المستقبلية، حتى قبل أن تتلقى أي إشارات للتغيير. هذه الظاهرة، التي يطلق عليها الباحثون اسم "الذاكرة النسيلية" (clonal memory)، تعني أن الخلايا المرتبطة بالولادة تميل إلى اتخاذ نفس قرارات المصير، ليس لأنها تتفاعل بشكل مختلف مع العالم الخارم، بل لأنها بدأت بمشهد داخلي مختلف. وتوضح الدراسة أن هذا الانحياز مكتوب في الطريقة التي يتم بها تغليف الحمض النووي (DNA) والوصول إليه، وهي حالة فيزيائية يمكن توريثها عبر العديد من انقسامات الخلايا، قبل وقت طويل من مطالبة الخلايا بالتخصص.
ولاستقصاء ذلك، استخدم العلماء طريقة سمحت لهم بوسم الخلايا الجذعية الفردية بـ "باركود" جيني فريد، مما منح كل خلية وأحفادها مستقبلاً اسماً مميزاً. بدأوا بمجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية، وأضافوا هذه الأكواد الشريطية، ثم تركوا الخلايا تنمو وتنقسم لمدة أسبوعين. خلال هذه الفترة، تكاثرت الخلايا لتصبح الملايين، ونُسخت الأكواد الأصلية في كل خلية جديدة، مما خلق عائلات كبيرة من الخلايا المرتبطة. بعد ذلك، قام الباحثون بتقسيم هذه العائلات إلى أطباق زراعة منفصلة وتوجيهها لتصبح "الأديم الباطن النهائي" (definitive endoderm)، وهو نوع محدد من الأنسجة الذي يشكل الأمعاء والكبد في النهاية. ومن خلال أخذ عينات من الخلايا في مراحل مختلفة من هذه العملية، تمكنوا من تتبع العائلة التي تنتمي إليها كل خلية ومعرفة ما أصبحت عليه.
أظهرت النتائج أن الخلايا من نفس العائلة اتخذت باستمرار نفس الخيارات. فإذا كانت عائلة معينة تميل لتصبح نسيج الأمعاء الصحيح، فإن معظم أعضائها فعلوا ذلك. وإذا كانت عائلة أخرى تميل لتصبح نوعاً خاطئاً من الأنسجة، مثل العضلات، فإن أعضاءها سلكوا المسار نفسه. وقد ظل هذا النمط قائماً حتى عندما تم فصل العائلات في أطباق مختلفة وزراعتها في عزلة، مما أثبت أن هذا الميل لم يكن ناتجاً عن البيئة المحلية أو الصدفة العشوائية. ووجد الباحثون أن هذه العائلات المنحازة للمصير كانت موجودة بالفعل في المجتمع الأصلي، قبل وقت طويل من إخبار الخلايا بالتغيير.
وما كان مفاجئاً للغاية هو أن هذه العائلات بدت متطابقة عندما فحص العلماء جيناتها النشطة. ففي المرحلة التي كانت فيها الخلايا لا تزال خلايا جذعية، لم يكن هناك فرق ملموس في الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها بين العائلات التي ستنجح لاحقاً وتلك التي ستفشل. وهذا استبعد فكرة أن الانحياز كان ناتجاً عن اختلاف مرئي في تعليمات الخلايا الحالية. بدلاً من ذلك، كانت الإجابة تكمن في "الإبيجينوم" (epigenome) الخاص بالخلية، وهو النظام الذي يتحكم في مدى إحكام لف الحمض النووي ومدى سهولة الوصول إلى أجزاء منه للقراءة. ووجد الباحثون أن العائلات المقدر لها أن تصبح النسيج الخاطئ كانت تمتلك بالفعل حمضها النووي ملفوفاً بطريقة تجعل من السهل الوصول إلى جينات تطور العضلات. في المقابل، لم تكن العائلات التي نجحت في أن تصبح أنسجة أمعاء تمتلك هذا الوصول المسبق لجينات العضلات.
عمل هذا "الوصول المسبق" بمثابة استعداد داخلي خفي. فعندما تلقت الخلايا الإشارات الكيميائية لتصبح أنسجة أمعاء، كانت العائلات ذات جينات العضلات المفتوحة حساسة للغاية تجاه تلك الإشارات، ففعلت برنامج العضلات عن طريق الخطأ بدلاً من برنامج الأمعاء. وحددت الدراسة أن هذا الانحياز كان قوياً بشكل خاص للجينات المشاركة في مسار إشارات محدد يُعرف بأنه يدفع تكوين العضلات. ووجد الباحثون أن العائلات المعرضة للخطأ كانت تمتلك مساحات أكثر انفتاحاً بالقرب من هذه الجينات المرتبطة بالعضلات، مما يجعلها أكثر عرضة للاستجابة لإشارات النمو من خلال التحول إلى عضلات بدلاً من أمعاء. وهذا يشير إلى أن "الضجيج" أو عدم الاتساق الذي يُلاحظ غالباً في تجارب الخلايا الجذعية ليس مجرد خطأ عشوائي، بل هو انعكاس لتنوع حقيقي وموروث في كيفية تهيئة عائلات الخلايا للاستجابة.
تتحدى هذه النتائج الرأي القائل بأن جميع الخلايا الجذعية في الطبق تكون متطابقة وظيفياً حتى تتلقى إشارة. بدلاً من ذلك، تقترح الدراسة أنه حتى في المزارع التي تبدو موحدة، توجد مجموعات فرعية متميزة من الخلايا ذات تواريخ داخلية مختلفة وإمكانات مختلفة. ولهذا الأمر تداعيات هامة على كيفية زراعة العلماء للأنسجة للأغراض الطبية؛ فإذا كان المزرع الأولي يحتوي على خليط من هذه العائلات المنحازة مسبقاً، فإن المنتج النهائي سيكون حتماً مزيجاً من أنواع الخلايا الصحيحة والخاطئة، بغض النظر عن مدى دقة ضبط الإشارات الكيميائية. ويقترح الباحثون أنه لإنتاج أنسجة نقية وموثوقة للعلاج، قد يحتاج العلماء إلى إيجال طرق لإعادة ضبط هذه الذاذات الداخلية أو اختيار العائلات المستعدة حقاً لتصبح النسيج المطلوب.
كما تسلط الدراسة الضوء على قوة النظر إلى الخلايا كأفراد ذوي سلالات بدلاً من مجرد كتلة جماعية. فمن خلال تتبع العائلات، استطاع الباحثون رؤية أنماط كانت ستظل غير مرئية لو اكتفوا بالنظر إلى متوسط سلوك المجموعة بأكملها. ووجدوا أنه بينما مرت الخلايا بمرحلة بدت فيها وكأنها تستعد لتصبح أنسجة أمعاء، كانت العائلات التي ستفشل لاحقاً قد بدأت بالفعل في الانحراف نحو مصير عضلي على مستوى بنية الحمض النووي الخاص بها. حدث هذا الانحراف بصمت، دون تغيير الجينات النشطة بما يكفي ليُلاحظ بالاختبارات القياسية، لكنه كان كافياً لتوجيه الخلايا نحو المسار الخاطئ بمجرد بدء عملية التمايز.
وفي الختام، يقدم هذا العمل تفسيراً ملموساً لسبب كون تمايز الخلايا الجذعية غير مثالي في كثير من الأحيان. فهو يظهر أن مصدر هذا التباين ليس فشلاً في التعليمات الخارجية، بل هو سمة من سمات الخلايا نفسها. فالخلايا تحمل ذاكرة لانقساماتها الماضية في شكل بنية الكروماتين الخاصة بها، وهي حالة فيزيائية تؤثر على كيفية تفسيرها للعالم من حولها. وبينما يمكن لهذه الذاكرة أن تؤدي إلى أخطاء في المختبر، يشير الباحثون إلى أن هذا التنوع قد يكون مفيداً في الأجنة النامية، حيث يسمح لمجموعات مختلفة من الخلايا بالاستجابة لتدرجات الإشارات وتشكيل أنماط معقدة. أما في البيئة المحكومة لطبق المختبر، فإن هذه الآلية نفسها تخلق عدم التجانس الذي يكافح الباحثون للقضاء عليه. لا تقدم الدراسة حلاً بسيطاً، لكنها تقدم هدفاً واضحاً: إن فهم وإدارة المشهد الإبيجينومي للخلايا الأولية قد يكون المفتاح لتحقيق نتائج أكثر موثوقية واتساقاً في الطب التجديدي.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.