Clonal memory in human embryonic stem cells biases fate potential during endoderm differentiation
通过将谱系追踪与单细胞多组学技术相结合，本研究揭示了在定向内胚层分化过程中，驱动克隆记忆并产生异质性的并非仅是外源信号，而是人类胚胎干细胞中可遗传的染色质开放状态。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
生命始于一个单细胞，它拥有成为人体任何部分的潜力，从跳动的心脏到思考的大脑。随着这个细胞分裂，其后代必须做出系列关键的选择，决定是成为皮肤、血液还是神经组织。科学家们早已了解到，这些决策是由来自细胞环境的化学信号引导的，就像老师在教室里发布指令一样。然而，一个持久的谜团一直存在：为什么接收到完全相同指令的细胞有时会选择不同的路径？即使是在营养成分和化学信号完全一致的完美受控培养皿中生长，干细胞群体也经常产生混乱的结果，其中一些细胞变成了理想的组织，而另一些则完全变成了错误的类型。这种不可预测性一直是研究人员尝试为医疗手段培育特定组织的重大障碍，因为它表明，除了外部环境之外，细胞内部的某些东西也在影响着它们的命运。
一组研究人员现在揭示了人类胚胎干细胞中一个隐藏的记忆层，这有助于解释这种变异性。通过追踪单个细胞及其家族随时间的变化，他们发现细胞携带了一份关于过去的遗传记录，这份记录会偏向于影响它们未来的选择，甚至在它们接收到任何改变信号之前就已经存在。研究人员将这种现象称为“克隆记忆”（clonal memory），这意味着由出生关系联系在一起的细胞倾向于做出相同的命运决策，这并不是因为它们对外界的反应不同，而是因为它们起始时的内部景观不同。研究表明，这种偏差被写在细胞DNA的包装和访问方式中，这是一种可以经过多次细胞分裂传递下来的物理状态，且早在细胞被要求进行分化之前就已经存在。
为了对此进行调查，科学家们使用了一种方法，允许他们用一个独特的遗传条形码标记单个干细胞，这相当于给了每个细胞及其后代一个独特的名字。他们从一小群人类胚胎干细胞开始，添加了这些条形码，然后让细胞生长并分裂了两周。在此期间，细胞增殖成了数百万个，原始条形码被复制到了每一个新细胞中，创造了庞大的相关细胞家族。随后，研究人员将这些家族分成不同的培养皿，并引导它们成为定型内胚层（definitive endoderm），这是一种最终形成肠道和肝脏的特定组织。通过在分化过程的不同阶段对细胞进行采样，他们可以追踪每个细胞来自哪个家族，并观察它最终变成了什么。
结果显示，来自同一个家族的细胞始终做出相同的选择。如果某个家族倾向于变成正确的肠道组织，那么其几乎所有成员都会如此。如果另一个家族倾向于变成错误的组织类型（例如肌肉），其成员也会紧随其后。即使这些家族被分开放在不同的培养皿中并在隔离状态下生长，这一模式依然成立，这证明了这种倾向性并非由局部环境或随机偶然造成的。研究人员发现，这些具有命运偏向性的家族在起始种群中就已经存在了，远在细胞被告知要发生改变之前。
最令人惊讶的是，当科学家检查这些家族的活跃基因时，它们看起来是完全相同的。在细胞仍处于干细胞阶段时，那些后来会成功而那些后来会失败的家族之间，在正在开启或关闭的基因方面没有检测到任何差异。这排除了偏差是由细胞当前可见指令引起的可能性。相反，答案在于细胞的表观遗传组（epigenome），即控制DNA如何紧密包裹以及哪些部分可供读取的系统。研究人员发现，那些注定要变成错误组织的家族，其DNA在包装方式上已经更容易访问肌肉发育相关的基因。相比之下，那些成功变为肠组织的家族，并没有这种预先存在的对肌肉基因的访问能力。
这种“预先可及性”起到了隐藏倾向的作用。当细胞接收到变为肠组织的化学信号时，那些拥有开放式肌肉基因的家族对信号变得过度敏感，并意外地启动了肌肉程序。研究确定，这种偏差在涉及驱动肌肉形成的特定信号通路相关基因时尤为强烈。研究人员发现，倾向于出错的家族在这些肌肉相关基因附近拥有更多的开放位点，这使得它们更有可能通过响应生长信号而变成肌肉而非肠道。这表明，在干细胞实验中常见的“噪声”或不一致性，不仅仅是随机误差，而是反映了不同细胞家族在如何响应信号方面存在着真实的、遗传性的多样性。
这些发现挑战了“培养皿中所有的干细胞在接收信号前功能上都是一致的”这一观点。相反，这项研究表明，即使在一个看起来统一的培养环境中，也存在着具有不同内部历史和不同潜力的截然不同的细胞亚群。这对科学家如何培育用于医疗的组织具有重要意义。如果起始培养物包含这些预设偏向性的家族，那么最终产物不可避免地会是正确和错误细胞类型的混合物，无论化学信号调节得多么精确。研究人员提出，为了创造纯净、可靠的治疗组织，科学家可能需要寻找方法来重置这些内部记忆，或者仅筛选出那些真正准备好成为目标组织的家族。
该研究还强调了将细胞视为具有谱系的个体，而非仅仅作为集体质量进行观察的力量。通过追踪家族，研究人员能够看到如果只观察整个群体的平均行为将会被忽略的模式。他们发现，虽然细胞经历了一个准备变为肠组织的阶段，但那些后来失败的家族已经在DNA结构层面开始向肌肉命运漂移。这种漂移是无声进行的，它并没有引起足以通过标准测试观察到的活跃基因变化，但足以在分化过程开始后将细胞引向错误的路径。
最终，这项工作为为什么干细胞分化往往是不完美的提供了一个具体的解释。它表明，这种变异性的来源不是外部指令的失败，而是细胞自身的特征。细胞以染色质结构的形式携带了关于过去分裂的记忆，这是一种会影响它们如何解读周围世界的物理状态。虽然这种记忆在实验室环境下会导致错误，但研究人员指出，在发育中的胚胎中，这种多样性可能是有益的，它允许不同的细胞组对信号梯度做出反应并形成复杂的模式。然而，在受控的实验室培养皿中，这种机制却造成了研究人员一直试图消除的异质性。这项研究并未提供简单的解决方案，但它提供了一个明确的目标：理解并管理起始细胞的表观遗传景观，可能是解锁更可靠、更一致的再生医学成果的关键。
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