CAMOR and specific oncogene-driven lncRNAs mediate carcinogenic functions downstream of MYC, mutant KRAS, and mutant TP53

غالبًا ما يكون السرطان مدفوعًا ببعض المفاتيح المعطلة والقوية داخل خلايانا. فعندما تظل هذه المفاتيح عالقة في وضعية "التشغيل"، فإنها تجبر الخلايا على النمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتجاهل إشارات التوقف الطبيعية في الجسم. ثلاثة من أشهر هذه المفاتيح المعطلة المشاركة في هذه العملية هي بروتينات تسمى MYC وKRAS وTP53. وبينما عرف العلماء منذ فترة طويلة كيفية تحديد هذه المفاتيح المعطلة، إلا أن الآلات التي تتحكم فيها واسعة ومعقدة. لعقود من الزمن، ركزت الأبحاث بكثافة على البروتينات والجينات التي تبني هيكل الخلية مباشرة. ومع ذلك، برزت طبقة أخرى أقل فهمًا وأكثر هدوءًا من التعليمات الجينية: الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (long non-coding RNAs). هذه الجزيئات لا تبني البروتينات، بل تعمل كمديرين، حيث تقوم بتشغيل جينات أخرى أو إيقافها. لفترة طويلة، اعتُبر هؤلاء المديرون مجرد ضجيج خلفي، لكن الأدلة الحديثة تشير إلى أنهم قادة حيوون لأوركسترا السرطان. ويظل السؤال الكبير هو: هل يتبع هؤلاء المديرون أوامر المفاتيح المعطلة، وإذا كان الأمر كذلك، فهل يمكننا استهدافهم لإيقاف المرض؟

وضع فريق من الباحثين في بولندا خطة لرسم هذا المشهد الخفي. أرادوا معرفة أي من مديري الحمض النووي الريبوزي غير المشفر هؤلاء يتم التحكم فيهم مباشرة بواسطة المفاتيح الثلاثة الكبرى المعطلة — MYC وKRAS الطافر وTP53 الطافر — وما إذا كان هؤلاء المديرون يتصرفون بشكل مختلف اعتمادًا على نوع السرطان. وللقيام بذلك، فحصوا خلايا من ثلاثة من أكثر أنواع السرطانات فتكًا: الرئة، والقولون، والبنكرياس. وبدلاً من دراسة نوع واحد من السرطان في كل مرة، قاموا بتحليل الثلاثة معًا، باستخدام تقنية لإيقاف تشغيل المفاتيح المعطلة في الخلايا ومراقبة ما سيحدث لمديري الحمض النووي الريبوزي. سمح هذا النهج لهم برؤية أي المديرين يعتمدون على مفاتيح محددة وأيهم يتم التحكم فيهم من قبل جميع هذه المفاتيح.

وجد الباحثون أن مفتاح MYC هو القائد الأكثر قوة، حيث يتحكم في عدد هائل من مديري الحمض النووي الريبوزي هؤلاء. في الواقع، كان تأثير MYC قويًا لدرجة أنه فرض سلوك هؤلاء المديرين بغض النظر عما إذا كانت الخلية قادمة من الرئة أو القولون أو البنكرياس. ومن بين العديد من المديرين الذين حددوهم، برز اثنان كونهما خاضعين لسيطرة MYC حصريًا. أحدهما، المعروف باسم LINC00997، كان معروفًا بالفعل لارتباطه ببعض أنواع السرطان، لكن الفريق اكتشف مديرًا ثانيًا، يسمى AC104447.1، لم يسبق دراسته في هذا السياق من قبل. وعندما قام الباحثون بإسكات هذين المديرين في الخلايا السرطانية، توقفت الخلايا عن النمو وفقدت قدرتها على الانتشار، مما يشير إلى أن هذه الجزيئات ضرورية لبقاء السرطان على قيد الحياة.

وجد مدير آخر، يسمى RAKRAR، أنه متخصص لمفتاح KRAS. كان هذا الجزيء نشطًا فقط عندما يكون مفتاح KRAS معطلًا. وعندما أزال الفريق RAKRAR من خلايا سرطان الرئة والقولون والبنكرياس، كافحت الخلايا للبقاء على قيد الحياة وتكوين مستعمرات جديدة. وقد أكد هذا أن RAKRAR لاعب رئيسي في السرطانات المدفوعة بطفرة KRAS تحديدًا. ولعل الاكتشاف الأكثر أهمية هو مدير يسمى CAMOR. على عكس الآخرين، لم يكن CAMOR انتقائيًا؛ فقد تم تنشيطه بواسطة المفاتيح الثلاثة المعطلة جميعها: MYC وKRAS وTP53. جعل هذا من CAMOR هدفًا عالميًا عبر أنواع مختلفة من السرطان. وعندما قام الباحثون بإسكات CAMOR، ماتت الخلايا السرطانية من الأنواع الثلاثة أو توقفت عن الحركة، بينما ظلت الخلايا الطبيعية السليمة غير متأثرة. وهذا يشير إلى أن CAMOR يمثل شريان حياة حاسم للخلايا السرطانية، بغض النظر عن المفتاح المعطل المحدد الذي بدأ المشكلة.

كشف الفريق أيضًا عن كيفية عمل CAMOR. فهو يقع بجوار جين يسمى CARNMT1، والذي ينتج بروتينًا. واكتشف الباحثون حلقة تغذية راجعة سلبية وثيقة بين الاثنين: عندما يكون CAMOR مرتفعًا، فإنه يثبط البروتين، وعندما يكون البروتين مرتفعًا، فإنه يثبط CAMOR. يبدو أن هذا التوازن الدقيق أمر بالغ الأهمية لقدرة الخلية السرطانية على الازدهار. ومن خلال تعطيل هذه الحلقة، تمكن الباحثون من إضعاف الخلايا السرطانية بشكل كبير. علاوة على ذلك، وجدوا أن مستويات CAMOR في دم المرضى المصابين بسرطان البنكرياس ترتبط بقوة بمستوياته في الورم نفسه، مما يشير إلى أن هذا الجزيء قد يعمل في النهاية كوسيلة للكشف عن المرض من خلال اختبار دم بسيط.

لم يكتفِ الفريق بسرد هذه الجزيئات، بل أظهر بالضبط ما تفعله. اختبر الباحثون الخلايا بطرق مختلفة، للتحقق مما إذا كانت تستطيع البقاء على قيد الحياة، أو التحرك عبر سطح ما، أو تكوين مجموعات كبيرة. وأكدوا أن إزالة مديري الحمض النووي الريبوزي المحدد هؤلاء أصاب الخلايا السرطانية بالشلل دون إلحاق الضرر بالأنسجة الطبيعية. كما نظروا في المسارات الجينية التي تتحكم فيها هذه المديرين، ووجدوا أن كل واحد منها يؤثر على أجزاء مختلفة من آلات الخلية. على سبيل المثال، بدا أن أحد المديرين يؤثر على كيفية تعامل الخلايا مع الطاقة، بينما أثر آخر على كيفية التصاق الخلايا مع بعضها البعض وحركتها. يشير هذا التنوع إلى أنه على الرغم من أن جميع هؤلاء المديرين مدفوعون بنفس المفاتيح المعطلة، إلا أنهم يسلكون طرقًا مختلفة لتحقيق الهدف نفسه: إبقاء السرطان على قيد الحياة.

يوسع هذا العمل فهمنا لكيفية تنظيم الخلايا السرطانية. فهو يوضح أنه بينما تكون المفاتيح المعطلة هي السبب الجذري، فإن مديري الحمض النووي الريبوزي هم العمال الأساسيون الذين يحافظون على تشغيل الآلات. ومن خلال تحديد المديرين المرتبطين بمفاتيح معينة وأولئك المشتركين في جميع المفاتيح، قدم الباحثون خريطة جديدة للعلاجات المحتملة. تشير النتائج إلى أن استهداف هؤلاء المديرين، وخاصة العالمي منهم المسمى CAMOR، يمكن أن يكون استراتيجية قوية لعلاج أنواع متعددة من السرطان. وتؤكد الدراسة أن هذه الجزيئات ليست مجرد مراقبين سلبيين بل هي محركات نشطة للمرض، مما يقدم أملًا جديدًا لعلاجات يمكنها إيقاف السرطان من مصدره.