CAMOR and specific oncogene-driven lncRNAs mediate carcinogenic functions downstream of MYC, mutant KRAS, and mutant TP53

कैंसर अक्सर हमारी कोशिकाओं के भीतर कुछ शक्तिशाली, टूटे हुए स्विचों द्वारा संचालित होता है। जब ये स्विच "ऑन" स्थिति में अटके होते हैं, तो वे कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने और शरीर के प्राकृतिक रुकने के संकेतों को अनदेखा करने के लिए मजबूर करते हैं। इस प्रक्रिया में शामिल तीन सबसे कुख्यात स्विच प्रोटीन हैं जिन्हें MYC, KRAS और TP53 कहा जाता है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से यह जानते हैं कि इन टूटे हुए स्विचों की पहचान कैसे की जाए, लेकिन वे जिस मशीनरी को नियंत्रित करते हैं वह विशाल और जटिल है। दशकों तक, अनुसंधान मुख्य रूप से उन प्रोटीनों और जीन पर केंद्रित रहा जो कोशिका की संरचना का निर्माण करते हैं। हालांकि, एक शांत, कम समझ में आने वाला आनुवंशिक निर्देश स्तर उभर कर आया है: लॉन्ग नॉन-कोडिंग आरएनए (long non-coding RNAs)। ये ऐसे अणु हैं जो प्रोटीन का निर्माण नहीं करते हैं बल्कि प्रबंधकों (managers) के रूप में कार्य करते हैं, जो अन्य जीनों को चालू या बंद करते हैं। लंबे समय तक, इन प्रबंधकों को बैकग्राउंड शोर माना जाता था, लेकिन हालिया साक्ष्य बताते हैं कि वे कैंसर के ऑर्केस्ट्रा के महत्वपूर्ण कंडक्टर हैं। बड़ा सवाल यह बना हुआ है: क्या ये प्रबंधक टूटे हुए स्विचों के आदेशों का पालन करते हैं, और यदि ऐसा है, तो क्या हम बीमारी को रोकने के लिए उन्हें लक्षित कर सकते हैं?

पोलैंड की शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस छिपे हुए परिदृश्य का मानचित्र बनाने का लक्ष्य रखा। वे यह पता लगाना चाहते थे कि इनमें से कौन से नॉन-कोडिंग आरएनए प्रबंधक सीधे तीन प्रमुख टूटे हुए स्विचों—MYC, म्यूटेंट KRAS और म्यूटेंट TP53—द्वारा नियंत्रित होते हैं, और क्या ये प्रबंधक कैंसर के प्रकार के आधार पर अलग तरह से व्यवहार करते हैं। इसके लिए, उन्होंने तीन सबसे घातक कैंसर: फेफड़े, कोलोरेक्टल (आंत), और अग्नाशय (pancreatic) के सेल्स का अध्ययन किया। एक समय में एक कैंसर का अध्ययन करने के बजाय, उन्होंने इन तीनों का एक साथ विश्लेषण किया, जिसमें कोशिकाओं में टूटे हुए स्विचों को बंद करने की तकनीक का उपयोग किया गया और देखा कि आरएनए प्रबंधकों के साथ क्या हुआ। इस दृष्टिकोण ने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि कौन से प्रबंधक विशिष्ट स्विचों पर निर्भर थे और कौन से उन सभी द्वारा नियंत्रित थे।

शोधकर्ताओं ने पाया कि MYC स्विच सबसे शक्तिशाली कमांडर था, जो इन कई आरएनए प्रबंधकों को नियंत्रित करता था। वास्तव में, MYC का प्रभाव इतना मजबूत था कि इसने इन प्रबंधकों के व्यवहार को निर्धारित किया, चाहे कोशिका फेफड़े की हो, कोलन की हो या अग्नाशय की। उनके द्वारा पहचाने गए कई प्रबंधकों में से, दो ऐसे थे जो विशेष रूप से MYC द्वारा नियंत्रित पाए गए। इनमें से एक, जिसे LINC00997 के रूप में जाना जाता है, पहले से ही कुछ कैंसर में शामिल था, लेकिन टीम ने दूसरा खोजा, जिसे AC104447.1 कहा जाता है, जिसका इस संदर्भ में पहले कभी अध्ययन नहीं किया गया था। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं में इन दो प्रबंधकों को शांत (silence) किया, तो कोशिकाएं बढ़ना बंद कर दीं और उनमें फैलने की क्षमता खत्म हो गई, जिससे पता चलता है कि ये अणु कैंसर के अस्तित्व के लिए आवश्यक हैं।

एक अन्य प्रबंधक, जिसका नाम RAKRAR है, को KRAS स्विच के लिए एक विशेषज्ञ पाया गया। यह अणु केवल तभी सक्रिय होता था जब KRAS स्विच टूटा हुआ होता था। जब टीम ने फेफड़े, कोलन और अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं से RAKRAR को हटाया, तो कोशिकाओं को जीवित रहने और नई कॉलोनियां बनाने में संघर्ष करना पड़ा। इसने पुष्टि की कि RAKRAR विशेष रूप से KRAS म्यूटेशन द्वारा संचालित कैंसर में एक प्रमुख खिलाड़ी है। शायद सबसे महत्वपूर्ण खोज CAMOR नामक एक प्रबंधक थी। अन्यों के विपरीत, CAMOR चयनात्मक नहीं था; इसे तीनों टूटे हुए स्विचों: MYC, KRAS और TP53 द्वारा सक्रिय किया गया था। इसने इसे विभिन्न प्रकार के कैंसर में एक सार्वभौमिक लक्ष्य बना दिया। जब शोधकर्ताओं ने CAMOR को निष्क्रिय किया, तो तीनों प्रकार के ट्यूमर की कैंसर कोशिकाएं मर गईं या रुक गईं, जबकि सामान्य, स्वस्थ कोशिकाएं अप्रभावित रहीं। यह सुझाव देता है कि CAMOR कैंसर कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण जीवन रेखा है, चाहे समस्या शुरू करने वाला विशिष्ट टूटा हुआ स्विच कोई भी हो।

टीम ने यह भी उजागर किया कि CAMOR कैसे काम करता है। यह CARNMT1 नामक जीन के ठीक बगल में स्थित है, जो एक प्रोटीन का उत्पादन करता है। शोधकर्ताओं ने दोनों के बीच एक सख्त, नकारात्मक फीडबैक लूप की खोज की: जब CAMOR उच्च होता है, तो यह प्रोटीन को दबा देता है, और जब प्रोटीन उच्च होता है, तो यह CAMOR को दबा देता है। यह नाजुक संतुलन कैंसर कोशिका की फलने-फूलने की क्षमता के लिए महत्वपूर्ण लगता है। इस लूप को बाधित करके, शोधकर्ता कैंसर कोशिकाओं को महत्वपूर्ण रूप से कमजोर करने में सक्षम रहे। इसके अलावा, उन्होंने पाया कि अग्नाशय के कैंसर वाले रोगियों के रक्त में CAMOR का स्तर स्वयं ट्यूमर के स्तर के साथ मजबूती से सह-संबंधित था, जो संकेत देता है कि यह अणु अंततः एक साधारण रक्त परीक्षण के माध्यम से बीमारी का पता लगाने का तरीका बन सकता है।

इस अध्ययन ने केवल इन अणुओं को सूचीबद्ध नहीं किया; इसने यह भी दिखाया कि वे वास्तव में क्या करते हैं। शोधकर्ताओं ने विभिन्न तरीकों से कोशिकाओं का परीक्षण किया, यह जांचा कि क्या वे जीवित रह सकते हैं, सतह पर चल सकते हैं, या बड़े क्लस्टर बना सकते हैं। उन्होंने पुष्टि की कि इन विशिष्ट आरएनए प्रबंधकों को हटाने से सामान्य ऊतकों को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर कोशिकाएं पंगु हो गईं। उन्होंने उन आनुवंशिक मार्गों को भी देखा जिन्हें ये प्रबंधक नियंत्रित करते हैं, यह पाते हुए कि प्रत्येक एक कोशिका की मशीनरी के विभिन्न हिस्सों को प्रभावित करता है। उदाहरण के लिए, एक प्रबंधक ने देखा गया कि वह कोशिकाओं द्वारा ऊर्जा के प्रबंधन को प्रभावित करता है, जबकि दूसरे ने यह प्रभावित किया कि कोशिकाएं कैसे आपस में जुड़ती और चलती हैं। यह विविधता बताती है कि हालांकि ये सभी प्रबंधक एक ही टूटे हुए स्विचों द्वारा संचालित होते हैं, वे एक ही लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए अलग-अलग रास्तों का उपयोग करते हैं: कैंसर को जीवित रखना।

यह कार्य हमारी इस समझ का विस्तार करता है कि कैंसर कोशिकाएं कैसे विनियमित होती हैं। यह दिखाता है कि जबकि टूटे हुए स्विच मूल कारण हैं, आरएनए प्रबंधक वे आवश्यक कार्यकर्ता हैं जो मशीनरी को चलाने के लिए रखते हैं। विशिष्ट स्विचों के लिए विशिष्ट और उन प्रबंधकों की पहचान करके जो सभी के लिए सामान्य हैं, शोधकर्ताओं ने संभावित उपचारों के लिए एक नया मानचित्र प्रदान किया है। निष्कर्ष बताते हैं कि इन प्रबंधकों को लक्षित करना, विशेष रूप से सार्वभौमिक प्रबंधक CAMOR को, विभिन्न प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए एक शक्तिशाली रणनीति हो सकती है। अध्ययन पुष्टि करता है कि ये अणु केवल निष्क्रिय पर्यवेक्षक नहीं हैं बल्कि बीमारी के सक्रिय चालक हैं, जो उपचारों के लिए नई आशा प्रदान करते हैं जो कैंसर को उसके स्रोत पर ही रोकने में सक्षम हो सकते हैं।