Interaction of light-dark and dietary cues prime Drosophila ovarian stem cell properties by precisely tuning Drp1 recruitment and organization on mitochondria

داخل أجسام الحيوانات، من ذباب الفاكهة إلى البشر، توجد خزانات صغيرة من الخلايا تسمى الخلايا الجذعية. هذه الخلايا هي فريق الإصلاح في الجسم، تجلس بهدوء في أحياء محددة تسمى "المنافذ"، منتظرة إشارة للاستيقاظ. وعندما تستيقظ، تنقسم لاستبدال الأنسجة المتهالكة أو التئام الجرح. لعقود من الزمن، عرف العلماء أن هذه الخلايا تحتاج إلى طاقة للعمل، وتأتي هذه الطاقة من محطات طاقة صغيرة داخل الخلية تسمى الميتوكوندريا. لكن الطريقة الدقيقة التي تتشكل وتتنظم بها هذه المحطات لتساعد الخلية الجذعية في اتخاذ قرار بالبقاء نائمة أو البدء في العمل ظلت لغزاً. لطالما اشتبه الباحثون في أن شكل هذه الميتوكوندريا مهم، لكنهم افتقروا إلى صورة واضحة لكيفية عمل الساعة الداخلية للجسم والغذاء الذي يتناوله الحيوان معاً للتحكم في هذا الشكل.

لقد كشف فريق من العلماء في جامعة أشوكا في الهند وجامعة ألاباما في برمنغهام الآن عن آلية دقيقة تربط بين الدورة اليومية للضوء والظلام، والغذاء الذي يأكله ذبابة الفاكهة، وشكل الميتوكوندريا لديها. لقد ركزوا على مبايض ذبابة الفاكهة، "دروسوفيلا" (Drosophila)، والتي تحتوي على خلايا جذعية تنتج البيض. اكتشف الباحثون أنه لكي تتمكن هذه الخلايا الجذعية من الاستجابة لوجبة غنية بالبروتين والبدء في إنتاج البيض، يجب أولاً أن يتم "تهيئتها" بواسطة إيقاع محدد من الضوء والظلام. تتضمن هذه التهيئة بروتيناً يسمى Drp1، والذي يعمل مثل مقص يقطع الميتوكوندريا إلى قطع أصغر. وتظهر الدراسة أن توقيت الضوء والظلام، الذي يستشعره بروتين يسمى "كريبتوكروم" (Cryptochrome)، يخبر الخلايا الجذعية بالضبط عدد هذه المقصات التي يجب استخدامها وأين تضعها على الميتوكوندريا. إذا اختل هذا التوقيت، أو إذا كان النظام الغذائي يفتقر إلى عنصر غذائي معين، فلا يمكن للخلايا الجذعية أن تنشط بشكل صحيح، حتى لو توفر الكثير من الطعام.

بدأ الباحثون بمراقبة كيفية استجابة ذباب الفاكهة لأنظمة غذائية مختلفة. كانوا يعلمون أن النظام الغذائي الغني بالبروتين يحفز عادةً المبايض لإنتاج المزيد من البيض، بينما يمكن للنظام الغذائي العالي في السكر أن يوقف إنتاج البيض، مما يحاكي حالة مشابهة لمرض السكري لدى البشر. أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكانهم إصلاح مشكلة النظام الغذائي عالي السكر عن طريق تعديل الخلايا الجذعية نفسها. استخدموا أدوات جينية لإنشاء ذباب بتركيزات مختلفة قليلاً من بروتين Drp1. ووجدوا أنه عندما تم تقليل بروتين Drp1 قليلاً فقط — بما يكفي ليكون ملحوظاً ولكن ليس بما يكفي لتعطيل الخلية — أصبحت الخلايا الجذعية شديدة الاستجابة. هذه الخلايا الجذعية "المهيأة" استطاعت تجاهل الآثار السلبية للنظام الغذائي عالي السكر وإنتاج البيض تماماً كما تفعل في النظام الغذائي الصحي. ومع ذلك، إذا تمت إزالة بروتين Drp1 تماماً أو تقليله بشكل كبير جداً، فإن الخلايا الجذعية تفشل في العمل. وهذا يشير إلى وجود "منطقة ذهبية" (Goldilocks zone) لهذا البروتين: يجب ضبطه عند مستوى محدد للغاية لإبقاء الخلايا الجذعية مستعدة للعمل.

لفهم ما كان يحدث داخل الخلايا، نظر العلماء إلى الميتوكوندريا باستخدام مجاهر قوية للغاية. رأوا أنه في الخلايا الجذعية المهيأة، لم تكن الميتوكوندريا مجرد كومة عشوائية من الأشكال. بدلاً من ذلك، تجمع بروتين Drp1 على الميتوكوندريا بنمط محدد للغاية. في الخلايا المستعدة للعمل، شكل بروتين Drp1 مجموعات ذات حجم وعدد معينين على سطح الميتوكوندريا. وعندما نظر الباحثون إلى الخلايا غير المهيأة، كان هذا النمط مفقوداً؛ حيث كان بروتين Drp1 إما متناثراً في كل مكان أو غير موجود بالكميات الصحيحة. بدا هذا الترتيب الدقيق هو المفتاح الذي سمح للخلايا الجذبية بالانقسام وإنتاج البيض عند تلقي الإشارة من وجبة غنية بالبروتين.

انتقل البحث بعد ذلك إلى دور الضوء والظلام. ذباب الفاكهة، مثل البشر، لديه ساعة داخلية تتبع دورة النهار والليل. وجد الباحثون أن مستوى بروتين Drp1 في الخلايا الجذعية يرتفع وينخفض طبيعياً على مدار اليوم. فهو يكون أقل خلال مرحلة الظلام وأعلى خلال مرحلة الضوء. ويتم التحكم في هذا الإيقاع بواسطة بروتين يسمى "كريبتوكروم"، والذي يعمل كمستشعر للضوء لدى الذبابة. عندما استخدم العلماء ذباباً يفتقر إلى وظيفة "الكريبتوكروم"، اختفى الإيقاع اليومي، وظلت مستويات Drp1 مرتفعة طوال الوقت، وفقدت الخلايا الجذعية قدرتها على الاستجابة للطعام. وحتى لو تم إطعام الذباب نظاماً غذائياً غنياً بالبروتين، فإن مبايضها لم تنتج المزيد من البيض. أثبت هذا أن الدورة اليومية للضوء والظلام ليست مجرد إعداد خلفي، بل هي مفتاح نشط يهيئ الخلايا الجذعية لتلقي الإشارات الغذائية.

بحث الباحثون أيضاً في أي جزء بالضبط من النظام الغذائي الغني بالبروتين هو الذي يقوم بالعمل. اختبروا أحماضاً أمينية فردية، وهي وحدات بناء البروتين، لمعرفة أي منها يمكن أن يحفز الخلايا الجذعية. ووجدوا أن حمضاً أمينياً واحداً محدداً، وهو "الثريونين" (threonine)، كان الأكثر أهمية. فعندما أضافوا الثريونين فقط إلى نظام الذباب الغذائي، كان له نفس تأثير إضافة وجبة كاملة غنية بالبروتين؛ فقد عزز نشاط الخلايا الجذعية وساعدها على التغلب على الآثار السلبية للنظام الغذائي عالي السكر. ومع ذلك، لم ينجح هذا إلا إذا كان لدى الذباب ساعة داخلية تعمل ومستوى صحيح من Drp1. فإذا كان الذباب يفتقر إلى "الكريبتوكروم"، أو إذا لم يكن بروتين Drp1 مضبوطاً بشكل صحيح، فلن يتمكن الثريونين من المساعدة. كشف هذا عن سلسلة معقدة من الأحداث: دورة الضوء والظلام تهيئ المسرح، والحمض الأميني المحدد يوفر الوقود، وبروتين Drp1 المضبوط ينظم الميتوكوندريا ليسمح للخلايا الجذعية بأداء مهمتها.

تشير النتائج إلى أن قدرة الجسم على التكاثر وإصلاح نفسه تعتمد على توازن دقيق بين بيئتنا، ونظامنا الغذائي، والآلات المجهرية داخل خلايانا. تظهر الدراسة أن الخلايا الجذعية ليست مجرد مستقبلات سلبية للإشارات، بل هي مشارك نشط يجب "تهيئته" من خلال الظروف الصحيحة للاستجابة. إذا اختلت دورة الضوء والظلام، أو إذا كان النظام الغذائي غير متوازن، فإن هذه التهيئة تفشل، ولا يمكن للخلايا الجذعية أن تعمل بشكل صحيح. يمكن أن يكون لهذا تداعيات على فهم لماذا تؤثر حالات مثل السكري والشيخوخة على الخصوبة وإصلاح الأنسجة. يسلط هذا البحث الضوء على أن صحة خلايانا الجذعية مرتبطة بعمق بإيقاع أيامنا والمغذيات المحددة التي نستهلكها، وكل ذلك يتم تنسيقه بواسطة الأشكال الديناميكية الصغيرة للميتوكوندريا بداخلها.