Interaction of light-dark and dietary cues prime Drosophila ovarian stem cell properties by precisely tuning Drp1 recruitment and organization on mitochondria

À l'intérieur du corps des animaux, des mouches à fruits aux humains, se trouvent de minuscules réservoirs de cellules appelées cellules souches. Ce sont les équipes de réparation du corps, qui attendent tranquillement dans des quartiers spécifiques appelés niches, en attendant un signal pour s'éveiller. Lorsqu'elles s'éveillent, elles se divisent pour remplacer les tissus usés ou guérir une blessure. Depuis des décennies, les scientifiques savent que ces cellules ont besoin d'énergie pour travailler, et que cette énergie provient de minuscules centrales électriques à l'intérieur de la cellule appelées mitochondries. Mais la manière exacte dont ces centrales sont façonnées et organisées pour aider une cellule souche à décider de rester endormie ou de commencer à travailler est restée un mystère. Les chercheurs soupçonnaient depuis longtemps que la forme de ces mitochondries importait, mais ils manquaient d'une image claire de la façon dont l'horloge interne du corps et la nourriture qu'un animal consomme travaillent ensemble pour contrôler cette forme.

Une équipe de scientifiques de l'Université Ashoka en Inde et de l'Université de l'Alabama à Birmingham a maintenant découvert un mécanisme précis qui lie le cycle quotidien de lumière et d'obscurité, la nourriture qu'une mouche à fruits consomme et la forme de ses mitochondries. Ils se sont concentrés sur les ovaires de la mouche à fruits, Drosophila, qui contiennent des cellules souches produisant des œufs. Les chercheurs ont découvert que pour que ces cellules souches répondent à un repas riche en protéines et commencent à produire des œufs, elles doivent d'abord être « amorcées » par un rythme spécifique de lumière et d'obscurité. Cet amorçage implique une protéine appelée Drp1, qui agit comme une paire de ciseaux qui coupe les mitochondries en plus petits morceaux. L'étude montre que le rythme de la lumière et de l'obscurité, perçu par une protéine appelée Cryptochrome, indique aux cellules souches exactement combien de ces ciseaux utiliser et où les placer sur la mitochondrie. Si ce rythme est décalé, ou si le régime alimentaire manque d'un nutriment spécifique, les cellules souches ne peuvent pas s'activer correctement, même si de la nourriture est abondante.

Les chercheurs ont commencé par observer comment les mouches à fruits réagissent à différents régimes alimentaires. Ils savaient qu'un régime riche en protéines déclenche généralement la production de plus d'œufs par les ovaires, tandis qu'un régime riche en sucre peut stopper la production d'œufs, imitant une condition similaire au diabète chez les humains. Ils voulaient voir s'ils pouvaient régler le problème du régime riche en sucre en ajustant les cellules souches elles-mêmes. Ils ont utilisé des outils génétiques pour créer des mouches ayant des niveaux légèrement différents de la protéine Drp1. Ils ont découvert que lorsque la protéine Drp1 était réduite juste un peu — assez pour être notable mais pas assez pour briser la cellule — les cellules souches devenaient super-réactives. Ces cellules souches « amorcées » pouvaient ignorer les effets négatifs du régime riche en sucre et produire des œufs aussi bien qu'avec un régime sain. Cependant, si la protéine Drp1 était complètement retirée ou trop réduite, les cellules souches ne parvenaient pas à fonctionner. Cela suggérait qu'il existe une zone « Goldilocks » (ni trop, ni trop peu) pour cette protéine : elle doit être réglée à un niveau très spécifique pour maintenir les cellules souches prêtes à l'action.

Pour comprendre ce qui se passait à l'intérieur des cellules, les scientifiques ont observé les mitochondries avec des microscopes extrêmement puissants. Ils ont vu que dans les cellules souches amorcées, les mitochondries n'étaient pas un simple amas aléatoire de formes. Au lieu de cela, la protéine Drp1 se rassemblait sur les mitochondries selon un motif très spécifique. Dans les cellules prêtes à travailler, la protéine Drp1 formait des grappes d'une certaine taille et d'un certain nombre à la surface des mitochondries. Lorsque les chercheurs ont observé des cellules qui n'étaient pas amorcées, ce motif manquait. La protéine Drp1 était soit éparpillée partout, soit absente en quantités suffisantes. Cet arrangement précis semblait être la clé qui permettait aux cellules souches de se diviser et de produire des œufs lorsqu'elles recevaient le signal d'un repas riche en protéines.

L'étude s'est ensuite tournée vers le rôle de la lumière et de l'obscurité. Les mouches à fruits, comme les humains, possèdent une horloge interne qui suit le cycle jour/nuit. Les chercheurs ont découvert que le niveau de protéine Drp1 dans les cellules souches augmente et diminue naturellement au cours d'une journée. Il est plus bas pendant la phase d'obscurité et plus élevé pendant la phase de lumière. Ce rythme est contrôlé par une protéine appelée Cryptochrome, qui est le capteur de lumière de la mouche. Lorsque les scientifiques ont utilisé des mouches dépourvues de Cryptochrome fonctionnel, le rythme quotidien a disparu. Les niveaux de Drp1 sont restés élevés tout le temps, et les cellules souches ont perdu leur capacité à répondre à la nourriture. Même si les mouches étaient nourries d'un régime riche en protéines, leurs ovaires ne produisaient pas plus d'œufs. Cela a prouvé que le cycle quotidien de lumière et d'obscurité n'est pas seulement un paramètre de fond ; c'est un interrupteur actif qui prépare les cellules souches à recevoir les signaux alimentaires.

Les chercheurs ont également cherché à savoir exactement quelle partie du régime riche en protéines faisait le travail. Ils ont testé les acides aminés individuels, qui sont les briques de construction des protéines, pour voir lequel pouvait déclencher les cellules souches. Ils ont découvert qu'un acide aminé spécifique, la thréonine, était le plus important. Lorsqu'ils ont ajouté uniquement de la thréonine au régime des mouches, cela a eu le même effet que d'ajouter un repas complet riche en protéines. Cela a stimulé l'activité des cellules souches et a aidé à surmonter les effets négatifs du régime riche en sucre. Cependant, cela ne fonctionnait que si les mouches possédaient une horloge interne fonctionnelle et le bon niveau de Drp1. Si les mouches manquaient de Cryptochrome, ou si la protéine Drp1 n'était pas réglée correctement, la thréonine ne pouvait pas aider. Cela a révélé une chaîne d'événements complexe : le cycle lumière-obscurité prépare la scène, l'acide aminé spécifique fournit le carburant, et la protéine Drp1 réglée organise les mitochondries pour permettre aux cellules souches de faire leur travail.

Les conclusions suggèrent que la capacité du corps à se reproduire et à se réparer dépend d'un équilibre délicat entre notre environnement, notre alimentation et la machinerie microscopique à l'intérieur de nos cellules. L'étude montre que les cellules souches ne sont pas de simples réceptrices passives de signaux ; ce sont des participantes actives qui doivent être « amorcées » par les bonnes conditions pour répondre. Si le cycle lumière-obscurité est perturbé, ou si le régime alimentaire est déséquilibré, cet amorçage échoue, et les cellules souches ne peuvent plus fonctionner correctement. Cela pourrait avoir des implications pour la compréhension de la façon dont des conditions telles que le diabète ou le vieillissement affectent la fertilité et la réparation des tissus. La recherche souligne que la santé de nos cellules souches est profondément liée au rythme de nos journées et aux nutriments spécifiques que nous consommons, le tout étant coordonné par les formes minuscules et dynamiques des mitochondries à l'intérieur d'elles.